Десятилетия назад лечение множественной миеломы (ММ) было очень ограниченным и состояло в основном из алкилирующих агентов и гормонов; целью лечения был только контроль прогрессирования заболевания, при этом эффективность составляла около 50%, а показатель полной ремиссии (ПР) был очень низким, а средняя выживаемость составляла всего 2-3 года. Поскольку исследования миеломы проводились так медленно, она считалась неизлечимой болезнью более 30 лет. После клинического применения высокодозной химиотерапии в сочетании с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (HDT/ASCT), открытия японским ученым Мичио Кавано интерлейкина-6 как фактора роста клеток ММ и последующей разработки новых препаратов, направленных на интерлейкин-6, клинический статус лечения ММ значительно улучшился. Высокодозная химиотерапия в сочетании с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (HDT / ASCT) оказала значительное влияние на современное состояние лечения миеломы по трем основным направлениям: i) 15-30% пациентов могут достичь CR; ii) качество жизни пациентов может быть значительно улучшено; и iii) выживаемость может быть продлена более чем на 1 год. Самым большим терапевтическим изменением за последнее десятилетие стала успешная разработка новых препаратов, направленных на интерлейкин-6, таких как иммуномодуляторы (талидомид и леналидомид) и ингибиторы протеасомы (бортезомиб). В прошлом веке выживаемость пациентов с миеломой еще больше увеличилась по сравнению с химиотерапией. После введения HDT/ASCT и новых препаратов начались дебаты об оптимальной стратегии лечения миеломы, например, является ли конечной целью нашего лечения «излечение»? Или мы должны просто взять болезнь под эффективный «контроль»? Давайте сначала проанализируем концепцию «контроля» над болезнью. Руководящий принцип многих пациентов и специалистов в лечении ММ — просто «контролировать» болезнь, то есть превратить ММ в хроническое заболевание, чтобы пациент прожил более 20 лет и имел хорошее качество жизни. В настоящее время эта цель труднодостижима для ММ. Причина в том, что даже при использовании HDT/ASCT и новой лекарственной терапии медиана выживаемости составляет всего 4-6 лет для пожилых пациентов, а для молодых пациентов, как правило, около 8-10 лет; кроме того, почти все пациенты вынуждены нести психологическое бремя рецидивов много раз, пока болезнь не перейдет в рефрактерное состояние. Хотя средняя продолжительность жизни пациентов с ММ сократилась на 18 лет в прошлую эру химиотерапии и может быть увеличена на 8-10 лет в нынешнюю эру новой лекарственной терапии, мы, конечно, не удовлетворены нынешней средней выживаемостью для 53-летнего пациента-мужчины. Таким образом, излечение — это достойная клиническая стратегия лечения, которую стоит попробовать, и у нее есть потенциал для того, чтобы стать реальностью. Первым сообщением об излечении ММ был пациент, перенесший аллогенную трансплантацию стволовых клеток, но аллогенная трансплантация стволовых клеток имеет несколько проблем: i) высокий уровень смертности, связанный с трансплантацией; ii) большинство пациентов преклонного возраста не подходят для трансплантации; iii) источник доноров очень ограничен, что делает аллогенную трансплантацию стволовых клеток подходящей лишь для немногих пациентов. При широком внедрении HDT/ASCT, 3-10% пациентов с полной ремиссией продолжительностью более 10 лет могут считаться «вылеченными трансплантацией», и если процент таких пациентов может быть увеличен до 40-50%, мы можем рассматривать ММ как потенциально излечимое заболевание. Для достижения цели «излечения» ММ, по нашему мнению, необходимы три меры: i Уничтожение опухолевых клонов, включая стволовые клетки опухоли. Это является необходимым условием для излечения опухоли и предполагает, что сильные и эффективные терапевтические меры должны быть приняты на ранних стадиях заболевания для достижения оптимальной эффективности и поддержания. Появляется все больше доказательств того, что чем более продвинутым является лечение ММ, тем лучше результат, больше продолжительность ремиссии, меньше число рецидивов и дольше выживаемость пациентов. В настоящее время серологические показатели, которые мы применяем в клинической практике, недостаточны для оптимальной эффективности лечения ММ. Хотя уничтожение стволовых клеток опухоли может быть необходимым условием для излечения большинства злокачественных опухолей, появляется все больше доказательств того, что остаточные опухолевые поражения можно эффективно контролировать с помощью продолжающегося действия иммунной системы, особенно на ранних стадиях опухолевого генеза, например, ранние поражения при ММ — это моноклональный пролактиномикоз неопределенного значения (MGUS), а ранние поражения при низкосортной злокачественной лимфоме — это клональный доброкачественный лимфоцитоз. Хотя устойчивая полная ремиссия является необходимым условием для излечения большинства ММ, есть некоторые пациенты, которые не достигают полной ремиссии, а их болезнь просто возвращается к состоянию MGUS, и они также могут достичь длительного выживания. Предположительно, эти остаточные опухолевые стволовые клетки являются просто клональными плазматическими клетками, которые больше не способны прогрессировать в злокачественное заболевание. Поэтому мы должны с осторожностью отличать эту группу пациентов от тех, кто лечится с недостаточной интенсивностью или с неоптимальными результатами. Кроме того, существует подгруппа пациентов с ММ, которые подвержены CR на ранних стадиях лечения, а также рано рецидивируют, как при лимфоме Беркитта. У таких пациентов для достижения излечения целесообразно использовать короткие циклы цис-химиотерапии, чтобы избежать быстрой пролиферации опухолевых клеток. Поэтому мы можем получить предпосылки для излечения у пациентов со светло-желтым JIA JINCHEN〉male fighter aphidВ peal fan∮行У墓毯臀种瘟疲MM. ii Используйте лучшие показатели обследования для оценки эффективности. Чувствительные методы мониторинга позволяют избежать недостатков лечения и избыточного лечения, особенно на этапах консолидации и поддержания лечения. Обоснованное суждение об эффективности также помогает снизить стоимость лечения и уменьшить токсическое действие лекарств. В настоящее время основными методами определения эффективности лечения миеломы являются определение белкового состава М сыворотки крови и цитология костного мозга. CR является широко используемым критерием эффективности, но это не лучший показатель и не чувствительный. Для определения микроостаточных поражений в костном мозге лучше всего использовать методы молекулярной биологии (например, количественную ПЦР) и иммунофенотипирования (например, методы проточной цитометрии); для определения экстрамедуллярных поражений — методы визуализации, такие как МРТ и ПЭТ-КТ. Генетическое обследование также необходимо пациентам, проходящим первичное лечение, чтобы определить, устойчивы ли они к определенным препаратам, избежать повторного дозирования и лекарственной токсичности, а также выбрать новые стратегии лечения на основе генетической информации. iii Управлять соотношением между эффективностью и лекарственной токсичностью для достижения целей улучшения качества жизни, продления выживания и, в конечном счете, излечения. У пожилых пациентов (> 65-70 лет) и у более молодых пациентов с тяжелыми осложнениями целью лечения является продление выживания и улучшение качества жизни. У пожилых пациентов (> 85 лет) целью лечения должно быть улучшение качества жизни и избежание дорогостоящих вариантов лечения в случаях ограниченных экономических условий. У более молодых пациентов (< 65 лет) схемы лечения должны планироваться и разрабатываться с целью достижения излечения. Как и при лечении болезни Ходжкина и острого лимфобластного лейкоза, мы рассматриваем в первую очередь вопрос излечения, а во вторую - токсичность препаратов. Молодые пациенты с ММ находятся в центре нашего внимания, чтобы перевести их из неизлечимой болезни в прошлом в потенциально излечимую болезнь в будущем. ASCT обычно используется в качестве лечения выбора, но остается спорным на том основании, что другие методы лечения могут обеспечить аналогичную эффективность при меньшей токсичности. Наша философия для излечения ММ должна заключаться в использовании доступных препаратов с доказанной эффективностью для формирования наилучшей схемы лечения, последовательно добавляемой к применению. И больше не применять альтернативные схемы с аналогичной эффективностью, но без улучшения выживаемости. О такой стратегии лечения впервые сообщили Cavo и др. Общая схема лечения, например, схема Арканзасской исследовательской группы в США, сочетает несколько препаратов во время индукции, консолидации и поддерживающей терапии для пациентов с низким риском (GEP). После приема этой схемы у 89% пациентов наблюдалась CR в течение 4 лет, что эквивалентно излечению у 50% пациентов. На основании вышеприведенных отчетов можно сказать, что ММ стал излечимым заболеванием. Следует отметить, что, как и при ALL, наиболее эффективной стратегией лечения является не размер дозы препарата, а частота его приема, т.е. последовательное применение эффективной схемы лечения. Неправильной философией может быть подбор схем лечения в зависимости от риска заболевания, использование мягких схем лечения для пациентов с низким риском и интенсивных схем лечения для пациентов с высоким риском. Поэтому у пациентов с низким и промежуточным риском для получения эффективности VGPR или выше использовалась ASCT, за которой следовало интенсивное лечение с помощью VTD, и до настоящего времени у пациентов, достигших молекулярной ремиссии, не наблюдалось рецидивов. Поэтому может быть серьезной ошибкой считать излечение конечной целью и прекращать лечение после получения CR у пациентов с низким риском. В настоящее время генетические показатели и другие чувствительные методы используются для мониторинга эффекта лечения с целью выбора подходящей схемы лечения. В целом, несмотря на то, что мы достигли глубокого понимания биологии ММ и добились большого прогресса в разработке новых препаратов, мы все еще не можем обеспечить излечение большинства пациентов в ближайшем будущем. Для того чтобы достичь цели излечения, мы должны прежде всего признать, что ММ не является единичным случаем. Как и в случае с другими злокачественными гематологическими заболеваниями, во время лечения ММ нам необходимо постоянно корректировать план лечения в соответствии с каждым отдельным подтипом и добиваться индивидуального подхода.