В 2012 году в трех рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях сообщалось, что поддерживающее лечение леналидомидом (Ревлимид) при множественной миеломе привело к значительному увеличению выживаемости без прогрессирования. В двух из этих исследований изучалась эффективность поддерживающего лечения леналидомидом после трансплантации стволовых клеток, а в другом — эффективность поддерживающего лечения после обычной терапии на основе мелфалана. Одно исследование, проведенное в США после трансплантации, выявило улучшение общей выживаемости, но в других исследованиях преимущества в выживаемости не наблюдалось. Все три исследования показали значительное увеличение заболеваемости вторым видом рака. Публикация этих результатов вызвала некоторые разногласия. Некоторые эксперты одобрили традиционную поддерживающую терапию (по крайней мере, в клинических условиях после трансплантации), в то время как другие считали, что необходимо получить дополнительные данные, прежде чем рекомендовать вышеуказанные методы лечения. Частые обновления интерпретации этих исследований на последующих встречах не только не прояснили этот вопрос, но и добавили новые заблуждения. В этом выпуске мы сосредоточимся на этих результатах в клиническом контексте после трансплантации. С самого начала публикации этих исследований эксперты указывали на причины для осторожности. Нам необходимо больше данных, чтобы уточнить, все ли пациенты должны получать поддерживающую терапию леналидомидом после трансплантации. Это остается нынешней позицией. Предыстория исследования — поддерживающая терапия после трансплантации. Терапия аутологичной трансплантацией стволовых клеток не излечивала множественную миелому, а скорее продлевала общую выживаемость. Впоследствии в трех рандомизированных исследованиях было установлено, что сроки трансплантации стволовых клеток (ранняя трансплантация по сравнению с трансплантацией при первом рецидиве) не влияют на общую выживаемость, но мы, как правило, всегда предпочитаем раннюю трансплантацию стволовых клеток, поскольку она позволяет получить более длительный промежуток времени без лечения или без токсических явлений. Рутинная поддерживающая терапия, даже с использованием пероральных или хорошо переносимых препаратов, сокращает это временное окно, и именно это делает раннюю аутологичную трансплантацию стволовых клеток такой привлекательной. Тот факт, что поддерживающая терапия является бессрочной и может продолжаться до прогрессирования заболевания, означает, что пациенты с миеломой должны оставаться на лекарствах всю жизнь, тогда как средняя выживаемость молодых пациентов со стандартным риском уже превышает 10 лет. Явное преимущество в общей выживаемости также подтверждает вышеупомянутый путь, особенно если лечение разумно и хорошо переносится. Хронический гранулоцитарный лейкоз является хорошим примером этого. Однако, по крайней мере на данный момент, у нас просто нет убедительных долгосрочных данных о пользе для выживания. Даже в тех американских исследованиях, которые выявили положительный эффект на выживаемость, не все подгруппы пациентов получают этот эффект. Некоторые пациенты также будут страдать от лечения. Далее рассмотрим одно из основных заблуждений. Существуют два очень похожих исследования, одно из которых было проведено в США, а другое — французской IFM, но только американское исследование показало улучшение выживаемости. Распространенным объяснением является то, что во французском исследовании исследование было прекращено после 2 лет поддерживающего лечения, в то время как в американском исследовании поддерживающее лечение продолжалось до прогрессирования заболевания. Это неверное толкование. Средняя продолжительность поддерживающего лечения на момент подсчета в американском исследовании составляла почти 2 года, что значительно меньше, чем продолжительность поддерживающего лечения во французском исследовании. Правда, правило испытания IFM заключалось в прекращении поддерживающего лечения, как только был выявлен второй риск развития рака (средняя продолжительность лечения составила 2 года), но это не является причиной отсутствия преимущества в выживании. Каковы причины различий в выживаемости в этих двух испытаниях? Существует множество возможных причин, но по крайней мере две из них заслуживают подробного обсуждения. Во-первых, 35% пациентов в американском исследовании получали индукционную терапию леналидомидом, и все эти пациенты имели значительный выигрыш в выживаемости. В отличие от этого, у пациентов, не получавших индукцию леналидомидом, значительного преимущества в выживании не наблюдалось. Как объяснить этот эффект? Пациенты, не ответившие на индукционную терапию леналидомидом или проявившие ненужные токсические эффекты, были исключены. С другой стороны, пациенты, получившие явное преимущество в выживании, были теми, кто получил индукцию леналидомидом до рандомизации и, скорее всего, достиг ремиссии в результате этого лечения и хорошо его переносил. Второй причиной отсутствия преимущества в выживании во французском исследовании IFM было то, что все пациенты, получившие аутологичную трансплантацию стволовых клеток, прошли 2-месячную консолидирующую терапию леналидомидом. Некоторые предполагают, что это было проблемой во французском испытании, но эксперты с этим не согласны. Более правдоподобное объяснение заключается в том, что если два месяца консолидирующей терапии помогли улучшить выживаемость, то почему этого не произошло при последующих четырех годах поддерживающей терапии? В конце концов, двухмесячная консолидирующая терапия имеет низкую токсичность, низкий риск развития второго рака и стоит гораздо дешевле. Тот факт, что поддерживающее лечение леналидомидом повысило риск развития вторых раковых заболеваний во всех трех испытаниях, является еще одним поводом для беспокойства. Эти значения риска составили около 7% в группе леналидомида по сравнению с 3% в группе плацебо. В сценарии трансплантации леналидомид может использоваться в течение короткого периода времени после введения высокодозной терапии на основе мелфалана, которая не является терапией первой линии, и поэтому леналидомид может использоваться до прогрессирования заболевания, не вызывая значительного увеличения риска развития второго рака. Очевидное преимущество выживания компенсирует риск развития второго рака, но простое замедление прогрессирования не компенсирует этот риск. Хотя риск прогрессирования множественной миеломы намного выше, чем риск развития второго рака, эти два заболевания несопоставимы — прогрессирование является лишь определением биохимического показателя миеломы и может быть вылечено после обнаружения, тогда как смертельный второй рак намного серьезнее. Остальные виды рака могут быть решены путем более длительного наблюдения, и ответ на этот вопрос может дать еще одно итальянское исследование. Мы также рассмотрим результаты текущего рандомизированного исследования Восточной группы сотрудничества онкологов, в котором изучается продолжительность поддерживающего лечения: два года против продолжения до прогрессирования заболевания. Пока же мы должны сделать некоторые выводы на основе имеющихся неполных данных. После тщательной оценки риска и пользы, проведенной клиникой Майо, комиссия вынесла следующую рекомендацию: для пациентов со стандартным риском рекомендуется последовательная 2-месячная консолидирующая терапия леналидомидом после аутологичной трансплантации стволовых клеток. Результаты французского исследования показали отсутствие влияния на общую выживаемость при использовании этой стратегии с поддерживающей терапией леналидомидом или без нее. После 2 месяцев консолидирующей терапии рекомендуется поддерживающая терапия леналидомидом, если ясно, что пациент может достичь ремиссии на леналидомид и не достигает очень хорошей частичной или полной ремиссии. Эти пациенты являются особой подгруппой пациентов, у которых, как было установлено в ходе испытания в США, есть преимущества в выживании. Что касается продолжительности поддерживающей терапии, эксперты рекомендуют не более 2 лет. Помимо этого, у нас нет рандомизированных сопоставимых данных для оценки ценности продленной поддерживающей терапии, но французское исследование ясно показало, что она повышает риск развития второго рака, а процесс рандомизации в этом исследовании заслуживает доверия. Для пациентов с промежуточным и высоким риском эксперты рекомендуют поддерживающую схему на основе бортезомиба (Vanco), основываясь на результатах нескольких последних исследований. Миелома — это цитогенетически гетерогенный комплекс солидных опухолей, и для достижения максимальной пользы и минимизации вреда для пациента следует пытаться проводить индивидуальное лечение.