Множественная миелома (ММ) — это злокачественное новообразование плазматических клеток костного мозга. В течение последних 40 лет лечение ММ в основном заключалось в химиотерапии, которая эффективна примерно у 70% пациентов, но в конечном итоге у пациентов развивается устойчивость к ней, и средняя выживаемость составляет всего 2,5-3 года. В последние 10 лет или около того использование трансплантации гемопоэтических стволовых клеток открыло новые возможности для лечения ММ. Из-за пожилого возраста пациентов с ММ смертность, связанная с аллогенной трансплантацией костного мозга, высока, до 40% и более; аутологичная трансплантация стволовых клеток может снизить смертность, связанную с трансплантацией, но частота рецидивов выше. По этой причине ученые как в стране, так и за рубежом стремятся найти новые способы лечения ММ. 1. Микроокружение костного мозга и ММ Клетки миеломы локализуются в костном мозге, а строма костного мозга обеспечивает их питанием и цитокиновой поддержкой. Адгезия опухолевых клеток к стромальным клеткам костного мозга (BMSCs) способствует транскрипции и секреции ядерного фактора kB (NF-kB)-зависимого IL-6 в BMSCs. IL-6 в основном регулирует рост и выживание клеток миеломы и предотвращает апоптоз клеток миеломы, вызванный лекарствами. Клетки миеломы и БМСК выделяют фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), а адгезия клеток ММ к БМСК может повысить секрецию VEGF. Клетки ММ выделяют цитокины, такие как фактор некроза опухоли (TNF-α), инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), IL-6 и VEGF, которые могут дополнительно повысить секрецию IL-6 БМСК. Их взаимодействие увеличивает секрецию целого ряда цитокинов: факторов, способствующих росту миеломы (IL-6, IGF-1, VEGF), факторов, блокирующих апоптоз, вызванный лекарствами (IL-6, IGF-1), факторов, активирующих миграцию (VEGF), факторов, способствующих адгезии клеток миеломы к БМСК (TNF-α), и факторов, стимулирующих ангиогенез (VEGF). секреция. Хотя TNF-α непосредственно не изменяет рост и выживание клеток миеломы, он вызывает повышение экспрессии растворимого фактора межклеточной адгезии (ICAM-1) и молекулы адгезии эндотелиальных клеток сосудов (VCAM-1), молекул адгезии клеточной поверхности между клетками ММ и БМСК, что приводит к повышению адгезии БМСК к клеткам ММ и вызывает повышенную секрецию IL-6. IL-6 усиливает пролиферацию клеток через RAS-MAPK путь; повышает жизнеспособность клеток через JAK-STAT путь; предотвращает апоптоз, опосредованный дексаметазоном, через активацию PI3K-AKT сигнального пути; блокирует дифференцировку моноцитов в дендритные клетки; нарушает иммунитет хозяина против клеток ММ; и индуцирует секрецию VEGF. Кроме того, клетки ММ предотвращают апоптоз, связываясь с фибронектином, что вызывает высвобождение и накопление cFLIPL из мембран органелл. cFLIPL конкурирует с прокаспазой-8 за Fas-ассоциированные белки зоны смерти. С углубленным изучением механизма возникновения этого заболевания были разработаны целевые методы лечения, направленные на устранение его патогенеза. 2. талидомид и его производные Реактивный арест и его производные для лечения миеломы имеют следующие механизмы: l) Антиангиогенный эффект: клетки миеломы, прилипающие к BMSCs, повышают регуляцию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), секретируемого BMSCs и клетками ММ. VEGF не только способствует ангиогенезу, но и опосредует активность MAPK и может вызвать пролиферацию клеток миеломы. Реактивный стоп может оказывать антиангиогенное действие путем ингибирования экспрессии bFGF и VEGF или блокирования индуцированного стимуляцией MAPK сигнального пути воздействия bFGF и VEGF на эндотелиальные клетки сосудов или ингибирования рецептора фактора роста эндотелия сосудов. 2) Прямое убивающее действие на клетки миеломы: Реактивный стоп и его аналоги могут непосредственно ингибировать клетки миеломы и Пролиферация БМКШ и уничтожение опухолевых клеток. Он также убивает опухолевые клетки путем увеличения количества и функции естественных клеток-киллеров (NK-клеток) и LAK-клеток. 3) Регуляция экспрессии цитокинов: клетки миеломы взаимодействуют с BMSCs, вызывая и индуцируя секрецию факторов, связанных с ростом и пролиферацией клеток миеломы. Секреция факторов, связанных с пролиферацией, включая IL-6, IL-11, IL-1β, TGFβ, TNF-α и VEGF, связана с ростом и апоптозом клеток миеломы и лекарственной устойчивостью. TNF-α активирует NF-κB, который блокирует апоптоз через экспрессию ряда родственных генов. Thal/IMiDs может непосредственно влиять на выработку TNF-α, снижать активацию NF-κB и ускорять апоптоз клеток ММ.4) Иммуномодулирующие эффекты: Его иммуномодулирующие эффекты проявляются в экспрессии некоторых цитокинов и молекул адгезии, а также в регуляции активности иммунных клеток и многих других аспектах. Реактивный арест может стимулировать пролиферацию клеток CTL и способствовать секреции IL-2 и IFN-γ; он также может повысить киллинговую силу NK-клеток против опухолевых клеток и усилить их противоопухолевую активность. Это может иметь большое значение для преодоления резистентности опухоли и полного удаления микроскопической остаточной болезни.5) Воздействие на гены клеток миеломы: Применение исследований профилирования экспрессии генов показало, что Response Stop может влиять на дифференциальную экспрессию 55 генов в клетках миеломы, функции этих генов включают ингибирование роста опухоли, содействие апоптозу, снижение ангиогенеза, уменьшение плотности сосудов, прямое ингибирование производства моноклональных иммуноглобулинов и регулирование Эти гены были дифференциально экспрессированы в опухолевых клетках. Barlogie et al. лечили 169 пациентов с недавно диагностированной ММ препаратом Response Stop 200 мг/сут в качестве единственного средства, медленно увеличивая дозу до 800 мг/сут. Эффективность составила 37%, причем большинство пациентов достигли эффективности в течение 6 недель. IFM сообщила об общей эффективности в 66% у 83 пациентов с прогрессирующей ММ, получавших монотерапию препаратом Response Stop. Пациенты в возрасте >60 лет, с более длительным временем от постановки диагноза до начала лечения, требующие переливания эритроцитов, IgA ММ, низким уровнем тромбоцитов и плазменным альбумином 200 мг/день) также имели лучшие результаты при использовании низких доз Реактивации. У 12 пациентов с рефрактерной рецидивирующей ММ (включая 4 пациентов с плазмоклеточным лейкозом), получавших лечение низкой дозой препарата Response Stop (средняя доза 175 мг/день), 5 пациентов (42%) достигли частичной ремиссии и снижения уровня М-белка на 80% (63%-90%). Dimopaulos et al. сообщили о синергическом эффекте с дексаметазоном у 44 пациентов с рецидивом резистентной ММ, 77% из которых были резистентны к VAD. 12, d17-20 1-го курса и 4 дня в месяц в последующем. Частичная ремиссия была достигнута у 55% пациентов, средняя продолжительность ремиссии составила 13 месяцев, и она также была эффективна у пациентов, которые ранее не поддавались химиотерапевтическим схемам с дексаметазоном. В Испании 22 пациента с рефрактерной и рецидивирующей ММ получали лечение тацидексом, циклофосфамидом и дексаметазоном, с постепенным дозированием тацидекса до 800 мг/день, циклофосфамида до 50 мг/день перорально и дексаметазона до 40 мг/день в течение 4 дней каждые 3 недели. В трех случаях наступила полная ремиссия, в пяти — прогрессирование, в одном — внезапная смерть и в одном — обострение инфекции. Полученные результаты позволяют предположить, что схема ThaCyDex может быть использована в качестве варианта лечения пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ММ. Эффективность талидомида + мелфалана или талидомида + мелфалана + дексаметазона в лечении рецидивирующей рефрактерной ММ составила 82%. Клинические исследования комбинированного липосомального доксорубицина + винкристина + дексаметазона в лечении рецидивирующего рефрактерного ММ показали общую эффективность 74%.