Множественная миелома (ММ) — это злокачественное новообразование из плазматических клеток. Клетки миеломы клонически размножаются в костном мозге, вызывая остеолитическое разрушение костей, секрецию единичных иммуноглобулинов клетками миеломы и выделение свободных легких цепей с мочой. Остеомаляция, гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия и восприимчивость к инфекциям являются наиболее распространенными и основными осложнениями миеломы. Эта статья посвящена последним патофизиологическим и терапевтическим достижениям в области наиболее распространенных осложнений миеломы.
I. Болезни костей
1. остеолитические поражения костей
Повреждение костей связано с подавлением функции остеобластов и усилением функции остеокластов, усилением резорбции костной ткани и торможением восстановления скелета, что приводит к увеличению потери костной ткани, диффузному остеопорозу и остеолитическим поражениям. IL-6, IL-1β, фактор роста эндотелия сосудов, макрофагальный воспалительный протеин-1α, остеопротегерин, рецептор-активаторNFκB (RANK) и его лиганд (RANKL) входят в число цитокинов, участвующих в развитии миеломы. DKK-1, IL-3 и IL-7 подавляют активность остеобластов у пациентов с ММ, а остеокальцин и костно-специфическая щелочная фосфатаза, которые отражают остеогенез, не повышены, и не происходит регенерации кости в месте повреждения кости или рядом с ним. Заболевание костей является важным проявлением множественной миеломы, причем у 80-90% пациентов с миеломой наблюдаются осложнения, связанные со скелетом, включая боль в костях, остеолитические поражения, гиперкальциемию, патологические переломы и компрессию спинного мозга.
2. Бисфосфонаты подавляют остеолиз
Бисфосфонаты могут эффективно подавлять резорбцию костной ткани, а азот не влияет на кальцификацию костной ткани. Клодронат, памидронат дисодиум и золедроновая кислота способны отсрочить и уменьшить повреждение костей при миеломе, уменьшить боль в костях и улучшить повседневную подвижность и качество жизни. Внутривенное введение памидроната дисодиума, золедроновой кислоты или пероральный клодронат являются наиболее часто используемыми вариантами лечения. Бисфосфонаты безопасны и хорошо переносятся, но тяжелое поражение почек и остеонекроз челюсти встречаются редко. Для уменьшения бисфосфонат-ассоциированного остеонекроза челюсти следует ограничить прием бисфосфонатов внутривенно до одного раза в месяц в течение 1-2 лет; длительное применение бисфосфонатов должно быть индивидуализировано у пациентов с ММ только в том случае, если польза перевешивает риск, если миелома и симптоматическое поражение костей не могут быть эффективно контролированы. Перед началом лечения бисфосфонатами пациенты должны пройти тщательное стоматологическое обследование и необходимое лечение; во время применения бисфосфонатов следует избегать инвазивного стоматологического лечения и, при необходимости, отменить бисфосфонаты. После возникновения остеонекроза челюсти лечение бисфосфонатами следует прекратить и тщательно оценить риски и преимущества, если требуется дальнейшее применение. При эффективном лечении примерно у 2/3 пациентов с бисфосфонат-ассоциированным остеонекрозом челюсти дефекты слизистой оболочки могут быть заживлены.
3. лечение гиперкальциемии
Гиперкальциемия возникает примерно у 15% пациентов с миеломой, в основном из-за повышенной потери костной массы и нарушения функции почек. Бисфосфонаты идеально подходят для лечения гиперкальциемии при миеломе, но их максимальный эффект в снижении уровня кальция в крови длится более двух дней. Поэтому тяжелая и симптоматическая гиперкальциемия требует других терапевтических мер, включая внутривенное введение физраствора, таблетированные диуретики и применение стероидов в высоких дозах, также в сочетании с кальцитриолом. Быстрая антимиеломная терапия также является важной мерой в лечении гиперкальциемии.
4. лечение боли в костях и переломов позвонков
У 60-80% пациентов с миеломой боль вызывается остеолитическим поражением костей, патологическими переломами или компрессией плазмацитомы. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как парацетамол, не следует использовать для лечения боли в костях. Для эффективного контроля боли у пациентов с миеломой следует использовать слабые или сильные опиоидоподобные препараты. Повреждения костей, которые не реагируют на обезболивание, можно лечить с помощью местной радиотерапии; однако лучевая терапия не увеличивает прочность костей и может вызвать необратимое повреждение костного мозга в области облучения. Чрескожная вертебропластика обеспечивает немедленное обезболивание и увеличивает прочность конуса, но не восстанавливает высоту конуса, и процедура часто подвержена экстравазации цемента. Баллонная кифопластика может быть безопасной альтернативой чрескожной вертебропластике, снижая риск утечки цемента и восстанавливая высоту разрушенного конуса.
5. новые подходы к лечению заболеваний костей
RANKL связывается с RNAK на остеокластах и способствует дифференцировке, созреванию и активности остеокластов, что является ключевым фактором в регулировании костной резорбции остеокластами и потенциальной терапевтической мишенью. Деносумаб, полностью человеческое моноклональное антитело к RANKL, является новым препаратом, который предполагается использовать для лечения миеломной болезни костей. Бортезомиб, талидомид и леналидомид подавляют остеокластогенез путем частичного снижения выработки RANKL, и, кроме того, бортезомиб регулирует костный метаболизм, стимулируя остеобласты. Лечение бортезомибом привело к повышению уровня костной щелочной фосфатазы и быстрому снижению экспрессии ингибитора пути Wnt — DKK-1. В клиническом исследовании VISTA III фазы на большой выборке поражение костей было менее тяжелым и прогрессировало медленнее в группе MP в сочетании с бортезомибом (V) по сравнению с группой марфалана и преднизона (MP), с меньшей потребностью в последующей лучевой терапии и лечении бисфосфонатами, и только в группе VMP произошло заживление костей с рентгенографическими данными, не связанными с реакцией болезни.
II. Заболевание почек
1. нарушение функции почек
Из-за аномальной пролиферации плазматических клеток образуется избыточное количество свободных легких цепей, которые фильтруются гломерулами, реабсорбируются в проксимальном канальце и концентрируются в дистальном канальце, а после достижения определенной концентрации могут объединяться в канальце, образуя трубчатый рисунок и блокируя каналец. Кроме того, легкие цепи могут быть токсичными после реабсорбции в проксимальном канальце и деградации в лизосоме, вызывая повреждение канальцев. У большинства пациентов с множественной миеломой наблюдается гиперкальциемия и отложение кальция в почечном интерстиции и канальцах, что может усугубить вызванные легкими цепями поражения почечных канальцев. Почечная недостаточность усугубляется обезвоживанием, гипервискоземией и приемом нефротоксичных лекарств. Почечная недостаточность является важным осложнением миеломы и связана с повышенной ранней смертностью, требующей быстрого и адекватного вмешательства.
2. поддерживающее лечение
Коррекция и устранение любых предрасполагающих факторов, усугубляющих прогрессирование нефропатии множественной миеломы, является первым принципом лечения. Поддерживающее лечение почек включает адекватную гидратацию, лечение гиперкальциемии и отказ от нефротоксичных препаратов, таких как НПВС, аминогликозиды и внутривенные контрастные вещества. Почечная недостаточность также требует ограничения дозы бисфосфонатов. Чем тяжелее повреждение почек и чем дольше оно длится, тем меньше шансов на полное восстановление почечной функции.
3. Антимиеломная терапия
В дополнение к поддерживающей терапии, своевременное и эффективное антимиеломное лечение также является ключом к коррекции почечной недостаточности. Комбинированная терапия на основе талидомида, леналидомида и бортезомиба заменила традиционную химиотерапию. Талидомид не метаболизируется почками и не требует снижения дозы, но леналидомид метаболизируется почками и требует снижения дозы в зависимости от клиренса креатинина, чтобы избежать гематологической токсичности. Бортезомиб метаболизируется независимо от клиренса креатинина и не является нефротоксичным. Бортезомиб не только быстро снижает токсичные моноклональные легкие цепи, но и уменьшает NF-κB-опосредованное воспаление в почечных канальцах. Поэтому терапия на основе бортезомиба является оптимальным вариантом лечения почечной недостаточности при миеломе.
4. плазмозамещение
Чтобы снизить концентрацию легких цепей в плазме и уменьшить их токсичность для почек, можно использовать плазмозамещение для удаления свободных легких цепей. Однако проспективных рандомизированных исследований плазмообмена не существует. Недавно стали доступны специализированные гемодиализные мембраны, которые удаляют циркулирующие легкие цепи, и в настоящее время проводятся проспективные рандомизированные испытания, чтобы оценить, можно ли использовать эти мембраны в сочетании с режимами на основе бортезомиба для восстановления функции почек.
III. Инфекция
Инфекции могут возникать из-за повышенной секреции аномальных глобулинов, лишенных иммунной активности, и снижения нормальных иммуноглобулинов. Примерами являются инфекции дыхательных и мочевыводящих путей, сепсис и опоясывающий лишай. На поздних стадиях заболевания инфекция является основной причиной смерти. Пациентов с комбинированным дефицитом нейтрофилов можно лечить комбинацией Г-КСФ. Фторхинолоновые антибиотики могут использоваться кратковременно для профилактики инфекции, а таблетки бупропиона применяются для профилактики пневмоцистиса у пациентов с высоким риском. Для пациентов с низкой концентрацией поликлонального IgG, рецидивирующими или тяжелыми инфекциями для профилактики инфекции можно использовать ежемесячный внутривенный иммуноглобулин. Активация вируса опоясывающего герпеса является распространенным осложнением терапии миеломы на основе бортезомиба и может быть предотвращена с помощью противовирусных мер.
IV. Анемия
При первом диагнозе анемия встречается у 20-60% пациентов, а по мере прогрессирования заболевания почти все пациенты в конечном итоге становятся анемичными. Анемия, вызванная ММ, обычно также является ортоцитарной ортопоэтической анемией, которая в основном обусловлена массивным вторжением клеток миеломы в полость костного мозга, подавлением эритропоэза, нарушением функции почек, вызванной химиотерапией миелосупрессией и сопутствующим аутоиммунным гемолизом и кровоизлиянием. Эритропоэз-стимулирующие препараты (ЭПО) повышают концентрацию гемоглобина и снижают потребность в переливании крови, улучшая качество жизни. ЭПО может использоваться, когда концентрация гемоглобина ниже 10-11 г/дл, а для пациентов с дефицитом железа требуется добавка железа. ЭПО в сочетании с иммуномодуляторами на основе леналидомида повышает риск венозного тромбоза, поэтому в сочетании с ЭПО следует проводить тромбопрофилактику.
V. Периферическая невропатия
Основными механизмами развития периферической нейропатии при множественной миеломе являются механическая компрессия нерва или нервного корешка в результате травмы кости, патологического перелома, плазмацитомы мягких тканей, иммунные механизмы, отложение амилоида и антимиеломная терапия. Более 20% новых случаев множественной миеломы имеют легкую моторно-сенсорную аксональную нейропатию. Применение нейрофизиологических методов, включая биопсию кожи для выявления крупных и мелких внутрикожных нервных волокон, показало, что распространенность периферической нейропатии достигает 54%.
VI. Редкие осложнения
1. плазмацитома
Плазмацитомы — это плазмоклеточные опухоли мягких тканей, которые могут быть одиночными или множественными, с присутствием или без присутствия моноклональных плазматических клеток в костном мозге. Солитарные плазмацитомы возникают в костной ткани, предпочтительно в мезиальной кости, или появляются во внекостных областях, в основном на голове или шее. М-протеин обнаруживается в сыворотке или моче у 25-70% пациентов с солитарной плазмацитомой, с очень низким уровнем экстрамедуллярных проявлений, но для повышения уровня обнаружения можно определить свободные легкие цепи. Местная радиотерапия обеспечивает лучший контроль солитарных плазмацитом, требуя дозы около 40 Гр для опухолей до 5 см, в то время как системная радиотерапия требуется при более крупных опухолях, рецидивах или дополнительных повреждениях. Пациенты, получающие высокие дозы предварительного лечения или ведущие высокоагрессивный образ жизни, склонны к прогрессированию экстрамедуллярной плазмацитомы.
2. плазмоклеточный лейкоз
Плазмоклеточный лейкоз характеризуется выраженным увеличением количества плазматических клеток в периферической крови и костном мозге. В большинстве случаев плазмоклеточный лейкоз является одним из проявлений конечной стадии множественной миеломы и характеризуется количеством плазматических клеток в периферической крови более 2 x 109/л или циркулирующих плазматических клеток более 20%. Первичный плазмоклеточный лейкоз составляет 2-4% пациентов с множественной миеломой, но вторичный плазмоклеточный лейкоз встречается чаще и является конечной стадией рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы. Комбинированная терапия, содержащая новые препараты, необходима как при множественных экстрамедуллярных плазмоклеточных опухолях, так и при плазмоклеточном лейкозе, а пациентам с подходящими условиями проводится аллогенная трансплантация костного мозга.
3. синдром гипервязкости
Синдром гипервязкости — это ряд клинических симптомов, характеризующихся повышенным сопротивлением гемодинамики вследствие значительного увеличения вязкости крови. Он характеризуется нарушением зрения вследствие расширенного и ограниченного сужения вен на глазном дне, кровоизлиянием и экссудацией, головокружением, глухотой, онемением рук и ног и нарушением сознания. Синдром гипервискозности встречается примерно у 2-6% пациентов с множественной миеломой, но наблюдается у 10-20% пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема. Плазмообмен в сочетании с антимиеломной терапией является оптимальным методом лечения синдрома гипервязкости. IgM-миелома встречается очень редко, но высокая частота гипервязкости и периферической нейропатии ограничивает применение нейротоксичных препаратов, таких как талидомид и бортезомиб.
4. амилоидоз AL-типа
Амилоид — это фибриноподобное вещество, которое откладывается в различных тканях и может быть обнаружено с помощью окрашивания Конго красным. Средний возраст при диагностике системного AL-амилоидоза составляет 65 лет, а клиническая картина значительно варьируется в зависимости от основного вовлеченного органа. Пациенты с миелома-ассоциированным AL-амилоидозом имеют худший прогноз. Марфалан и преднизон были основными терапевтическими средствами, но результаты были неудовлетворительными. Трансплантация стволовых клеток полезна для таких пациентов, но это лечение не показано пациентам с обширным поражением сердца или нескольких органов. В настоящее время показана хорошая эффективность новых препаратов при миеломе и первичном AL-амилоидозе, что дает надежду на лечение AL-амилоидоза, ассоциированного с миеломой.
В заключение следует отметить, что одного антимиеломного лечения часто бывает недостаточно, и поддерживающая терапия играет важную роль в лечении миеломы. Оптимизированная поддерживающая терапия может снизить частоту осложнений, связанных с миеломой, улучшить качество выживания пациентов и подготовить почву для антимиеломной терапии.