Ноцицептивная неврома Ноцицептивная неврома является распространенным осложнением после травмы или ампутации периферического нерва, и ее трудноизлечимая боль и высокая частота послеоперационных рецидивов доставляют пациентам сильную боль. Боль при невроме связана с фактором роста нервов и рецептором тирозинкиназы B (TrkB), периферической и центральной сенсибилизацией, каннабиноидным рецептором CB2, α-гладкомышечным актином (α-SMA) и структурными изменениями в волокне невромы. К методам раннего вмешательства относятся применение зеркальной теории, локальные инъекции под контролем ультразвука, применение адриамицина, а также хирургическое щажение нервов и восстановление их непрерывности, лечение васкуляризированными фасциокутанными лоскутами. В данной статье представлен обзор формирования болезненной невромы, связанных с ней теорий обезболивания, а также ее профилактики и лечения. Концепция невромы впервые была предложена Одье в 1811 г., а в начале XIX в. о ней сообщили Вуд, Вирдоу и Чед. Они считали, что неврома является результатом неспособности восстановить нормальную непрерывность при разрыве нерва. При разрыве нерва нервные волокна подвергаются изъязвлению и впоследствии начинают регенерировать на основе изъязвления. Если два отрезанных конца нерва расположены слишком далеко друг от друга, если имеется слишком много рубцовой ткани или если отсутствует дистальный аналог нерва после ампутации, нервные волокна беспорядочно разрастаются во всех направлениях и запутываются в разрастающейся волокнистой соединительной ткани, образуя локальное образование, т.е. неврому. Cravioto et al. пришли к выводу, что только в 10% случаев невромы сопровождаются невыносимой болью, а Herndon et al. также пришли к выводу, что не все отрезанные нервы вызывают болезненные невромы, и обнаружили, что при одинаковом лечении обеих сторон одной и той же ампутированной культи на одном нерве образуется болезненная неврома, а на другой стороне — бессимптомная. Фолтан и др. классифицировали образование болезненных невромы на пять стадий: (1) повреждение нерва и прилегающих тканей; (2) одновременное восстановление нерва и раны, а также пролиферация клеток и межмолекулярные сигнальные взаимодействия; (3) компрессия раны и рубца; (4) защитная реакция нерва на компрессию; (5) сбалансированная прогрессия между регенерацией (пролиферацией) и повреждением (компрессией) нерва. Они полагали, что если нервные волокна не могут прорастать в места возможного развития невромы, то сжатие раны и рубца не происходит и неврома не может образоваться. Существует тонкий и длительный баланс между защитными эффектами роста периферических нервов и их травмированием, сдавливанием раны и рубца. Этот баланс может быть легко нарушен при контакте, сжатии, вибрации и изменении температуры, что приводит к изменению внеклеточных сигнальных молекул, цитокинов и резкому высвобождению ионов из невромы, вызывая симптомы невромы, которые могут резко усиливаться при повторной стимуляции или увеличении опухоли. В настоящее время установлено, что все большее число травм нервов, вызванных медицинскими причинами, приводит к образованию невромы. Задняя ветвь срединного кожного нерва предплечья, проходящая вблизи локтевого канала, подвержена интраоперационному повреждению и осложняется невромой срединного кожного нерва предплечья, частота которой составляет 81,6% (31/38), что чаще всего ошибочно диагностируется как рецидив синдрома локтевого канала. Мелкие травматические невромы, образующиеся после фиброзных операций на внутреннем среднем ухе, могут вызывать у пациентов трудноизлечимые боли в височной области. Множественные невромы брюшной стенки образуются после реконструкции груди миофасциальными лоскутами брюшной стенки. По литературным данным, 30% невромы являются болезненными. Однако, судя по клиническому опыту, частота болезненных невромы выше при повреждении поверхностных кожных нервов. 2, Теории боли, связанной с невромами 2.1 Фактор роста нервов и его роль Котульска и др [10] исследовали, что фактор роста нервов, вырабатываемый мозгом, играет важную роль в образовании невромы. В ходе экспериментов на животных было установлено, что после перерезки седалищного нерва у крыс в группе с дефицитом тирозинкиназы В (TrkB) образуются все невромы, а в группе дикого типа невромы практически не образуются; на ранней стадии регенерации нерва снижение количества ингибированных TrkB усиливает роль мозгового фактора роста нервов и способствует росту аксона; на хронической стадии регенерации нерва недостаток TrkB усиливает инфильтрацию тучных клеток в месте повреждения и действует совместно с Фактор роста нервов, выработанный мозгом, действует совместно на тучные клетки, вызывая их дегрануляцию и выделение некоторых веществ (гистамина и др.); дегрануляция тучных клеток тесно связана с фиброзом, а соединительные ткани, состоящие из дисперсных регенеративных волокон, участвуют в формировании порочного круга патогенеза невромы. Funakoshi et al [11] также подтвердили увеличение локальных нейротрофических факторов и их мРНК после травмы периферического нерва и пришли к выводу, что дистальные отключенные шванновские клетки являются основным источником нейротрофических факторов, что является своеобразной защитной ауторегуляцией организма. Atherton et al. предположили, что реимплантация отрезанного нерва в мышцу или кость может препятствовать образованию невромы, и один из механизмов заключается в том, что нейротрофический фактор может увеличивать экспрессию ионных каналов и нейропептидов в сенсорных нейронах во время передачи боли; перемещение проксимального отрезанного нерва из места, богатого нейротрофическими факторами (подкожная клетка при травме или воспалении), в место с меньшим количеством нейротрофических факторов (например, в мышцу или кость) может улучшить симптомы невромы. С помощью иммуногистохимических методов было установлено, что уровень нейротрофических факторов в 13 болезненных невромах был повышен по сравнению с нормальными нервами в контрольной группе, однако после имплантации проксимального отрезанного конца невромы в мышцу уровень обезболивания был близок к уровню контрольной группы. 2.2 Периферическая и центральная сенсибилизация По мнению Jensen et al [13], невропатическая боль должна пониматься с учетом того, что, хотя возбудимость нерва повышена, афференты для проведения нервных импульсов отсутствуют или снижены, и что снижение афферентов вследствие повреждения нерва происходит вместе с регенерацией вторичной гиперчувствительности нерва и растормаживанием. Возникновение этой гиперчувствительности связано с формированием новых каналов на молекулярном уровне, повышением и понижением регуляции рецепторов, экспрессией новых рецепторов или генов. Важным клиническим открытием является то, что нейропатическая боль и повышенная чувствительность в месте повреждения являются результатом таких изменений, как сенсорный дефицит и неврологическая дисрегуляция, вызванные повреждением путей нервной проводимости, которые можно разделить на периферическую сенсибилизацию и центральную сенсибилизацию. Периферическая сенсибилизация в основном заключается в сенсибилизации травматических рецепторов, приводящей к спонтанной активации травматических рецепторов, снижению порогов и усилению реакции на надпороговые стимулы. Механизмы сенсибилизации травматических рецепторов разнообразны. В сенсибилизации участвуют иммунные рецепторы, экспрессирующиеся на травматических рецепторах после повреждения нерва, медиаторы воспаления, выделяемые иммунными клетками, и нейротрофические факторы. Часто считается, что боль связана с изменениями активности каналов, обусловленными экспрессией, регуляцией и мутацией натриевых каналов, а также плотностью тока в нейронах, расположенных у рецептора травмы. Black et al [15] при исследовании болезненных невромы человека выявили несколько изоформ натриевых каналов (Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8), активированных p38, внеклеточной сигнал-регулируемой киназой (ERK1) 1/. 2, и экспрессию киназы митоген-активируемого белка (MAP). Все это создает молекулярную основу для гиперчувствительности периферических нервов и их эктопической активации после ампутации, а центральная сенсибилизация может быть связана с большим количеством интенсивных входов периферической гиперчувствительности. Однако были предложены и механизмы, не зависящие от периферических входов. Возможно, последнее объясняет, почему концентрация внимания на периферической сенсибилизации как терапевтическом приоритете не дает слишком длительного терапевтического эффекта. Повреждение нерва активирует глиальные клетки в спинном мозге, активированные глиальные клетки выделяют провоспалительные цитокины и воздействуют на нейроны. Это важный механизм распространения нейропатической боли за пределы поврежденного нерва на соседние здоровые ткани. 2.3 Каннабиноидные рецепторы CB2 Anand et al [17] показали, что каннабиноидные рецепторы CB2 присутствуют в различных тканях, таких как сенсорные нейроны дорсального корешка человека, поврежденные нервы, например невромы. Исследования [18] показали, что активация CB2-рецепторов может действовать непосредственно на сенсорные нейроны и подавлять активность сенсорных нейронов, а селективные агонисты CB2-рецепторов могут уменьшать аномальную боль. Мультикомплексы из каннабиноидов могут воздействовать на специфические эндогенные каннабиноидные системы и потенциально ценны для лечения нейропатической боли. 2.4 α-гладкомышечный актин Desmouliere et al [20] предположили, что болезненные невромы производят спонтанные сокращения, поэтому они могут вызывать пароксизмальную или постоянную боль без очевидного триггера; из-за повышенной чувствительности к механическим раздражителям невромы значительно усиливают болевые симптомы при столкновении, трении и компрессии. Миофибробласты уменьшаются и исчезают путем апоптоза в нормальных условиях, но сохраняются при пролиферативной параплегии и фиброзных заболеваниях. Профилактика образования невромы, торможение фиброза, уменьшение образования паралитической рубцовой ткани и подавление экспрессии α-гладкого мышечного актина (α-SMA) являются важными аспектами лечения болезненных невромы. 2.5 Структурные изменения волокон невромы Battista et al[21] показали, что в структуре невромы значительно увеличивается количество немиелинизированных волокон, причем соотношение немиелинизированных и миелинизированных волокон составляет 20:1, и что передача боли зависит от немиелинизированных и тонких миелинизированных волокон. Боль передается по немиелинизированным волокнам С и наиболее тонким миелинизированным волокнам А. Из-за отсутствия миелиновой оболочки на поверхности аксона чувствительность к механическим раздражителям повышена, и боль вызывается рубцовой стимуляцией, внешним контактом или перкуссией. Tay et al. показали, что немиелинизированных волокон в болезненных невромах в 15 раз больше, чем в нормальных нервах контрольной группы, а толщина миелиновой оболочки в невромах значительно тоньше, поэтому заложенные тонкие волокна могут быть причиной боли и сенсорных нарушений в невромах при рубцовой компрессии [23, 24]. Gao Shichang et al. показали, что количество слоев миелиновой пластинки миелинизированных нервных волокон в дистальном, проксимальном и центральном сегментах невромы сильно различалось в зависимости от патологии, а в невромах часто встречались демиелинизирующие поражения, что говорит о непостоянстве зрелости регенерирующих нервных волокон и о том, что регенерирующие нервные волокна, даже если они выросли в дистальные нервные эндотелиальные трубки, все равно могут иметь вторичные повреждения из-за локального захвата рубцовой ткани. Это может быть причиной того, что после резекции невромы и наложения реанастомоза неврологическая функция не улучшилась или даже усугубилась. 2.6 Другие теории возникновения боли при невроме включают теорию повышенной нагрузки, чувствительности к адреналину и разрушения нейрофизиологической функции, а также теорию межволоконного перекреста. 3.1 Ранняя профилактика и вмешательство Для предотвращения развития болезненной невромы после ампутации при обработке культи следует перерезать нерв быстрым ножом на относительно высоком месте и дать ему возможность втянуться в нормальную ткань. Интраоперационно следует избегать грубого удаления, вытягивания и сдавливания нерва, а также помещения культи нерва в рубцовую ткань или инфицированную область [27]. Marcol et al. У 10 крыс односторонний седалищный нерв перерезали косо под углом 30 градусов и сравнили с контрольной группой. Было обнаружено, что в группе с косым перерезанием невромы практически не образовывались. В одном из исследований[29] было обнаружено, что с точки зрения прямого подавления регенеративной способности культи нерва, обработка культи нерва высокочастотным электроножом-косой может хорошо предотвратить образование болезненной невромы. Теория зеркал, предложенная Rosen et al [30], может помочь улучшить симптомы болезненной невромы. Теория зеркал обладает потенциалом для сенсорной реконструкции и была использована для лечения пациентов с сенсорной гиперчувствительностью и болезненной невозможностью прикосновения из-за гиперчувствительности нервов. Теория зеркал работает следующим образом: к здоровой стороне прикладывается зеркало, создавая оптическую иллюзию прикосновения к безболезненной пораженной стороне. Повторение этих действий ослабляет повышенную чувствительность нервов и в конечном итоге приводит к центральной десенсибилизации. 3.2 Фармакологическое лечение Для лечения болезненной невромы Wang Tao et al. применяли инъекцию адриамицина в нервный ствол в сочетании с иссечением или удалением невромы и получили хорошие результаты. Инъекция адриамицина в нервный ствол может играть роль соответствующей резекции ганглионарного препарата, тем самым уменьшая передачу болевых сигналов в центр и достигая цели уменьшения боли. Возможно, адриамицин способен отключить регенеративную способность нервных волокон, продуцирующих боль, и может стать широко используемым препаратом против болезненных невромы. Развитие в последние годы инъекций местных анестетиков и стероидов под контролем ультразвука в месте расположения невромы привело к достижениям в лечении болезненных невромов. Fischler et al[32] выбрали метод локализации нерва под контролем ультразвука для инъекций в периневрому 0,75% ропивакаина (15 мл), 1: 2 000 000 эпинефрина и метилпреднизолона (20 мг), пациент получил хорошее обезболивание после 4 инъекций, и ему потребовалось лишь небольшое количество перорального обезболивания, что удовлетворило пациента. Ультразвуковое локальное введение является диагностическим и лечебным методом при болезненных невромах [33] и считается инновационной методикой лечения болезненных невромов. 3.3 Хирургическое лечение После формирования болезненная неврома должна быть подвергнута хирургическому лечению. По этому поводу существует основной консенсус [1]. Yin Weitian et al [34] предложили метод щажения нерва и восстановления непрерывности нерва от места образования невромы и причины болевого синдрома невромы и добились относительно хорошей эффективности. Этот метод предусматривает подшивание культи нерва к таким тканям, как нервы, мышечные связи, вены или скелетные мышцы. Во избежание образования невромы и для восстановления непрерывности нерва вдоль сшитой ткани происходит регенерация нерва. Волокна сухожилий или скелетных мышц могут использоваться для последовательного проведения нерва вдоль сухожильных и мышечных тканей, а их наружная мембранная ткань препятствует проникновению фибробластов в окружающие ткани и нарушению их целостности. Грубая микроанатомия и световое микроскопическое наблюдение подтвердили отсутствие образования невромы. Dellon et al[35] сообщили о случае реконструкции большого пальца стопы с отсутствием сенсорной функции после реконструкции и использовали рассасывающийся нервный кондуит для восстановления чувствительности лучевого и пальмарного нервов большого пальца, и через 30 месяцев у пациента восстановилась двухточечная дискриминация и тактильная чувствительность, а в месте реконструкции не образовалась неврома. Meek et al[36] сообщили, что рассасывающийся нервный кондуит был использован для восстановления болезненной невромы общего нерва плантарной фаланги пальца стопы, и пациент после операции не жаловался на боль и дискомфорт от невромы, а чувствительность была восстановлена. боль и дискомфорт от опухоли, но восстановление чувствительности было неудовлетворительным; было сделано заключение, что нервный кондуит не восстановил чувствительность, но хорошо устранил боль от невромы. Atherton et al [37] в семи случаях изолированной невромы латерального кожного нерва предплечья проксимально имплантировали плечевую мышцу с хорошими результатами; они пришли к выводу, что имплантация плечевой мышцы при невроме латерального кожного нерва предплечья имеет меньшее расстояние без нерва, чем имплантация плечевой мышцы, и что даже если результат имплантации нерва проксимально в плечевую мышцу после операции неудовлетворителен, плечевая мышца может быть имплантирована снова с лучшим результатом. Kakinoki et al [38] в экспериментах на животных показали, что через 3 недели после перевязки бедренного нерва может образоваться неврома. После резекции невромы проксимальный сегмент нерва был имплантирован в бедренную вену, и было обнаружено, что регенерированные нервные аксоны выросли вдоль вены за 2-6 недель, а наибольшая длина могла достигать 3 см; на 8-й неделе они начали дегенерировать и на 12-й неделе сформировали полусферическую культю без образования невромы; в проксимальном сегменте нерва не было накопления натриевых каналов, поэтому стимуляция имплантированного участка вены не могла легко деполяризовать сегмент нерва, и симптомы невромы исчезли.Koch et al. Koch и др [39] в экспериментах на животных также указывали на то, что имплантация вен в проксимальный сегмент нерва может препятствовать образованию невромы. У 23 пациентов с болезненной невромой была проведена резекция отрезанного конца невромы и имплантация соседней вены, в 12 случаях наступило полное и стойкое облегчение боли через 26,5 месяцев наблюдения, а в 8 случаях сохранялась слабая боль, при этом отличный показатель составил 87%. Из приведенной статистики следует, что эффект от имплантации разорванной вены является наилучшим. В связи с обилием вен можно найти подходящую для имплантации вену, если отрезанный конец нерва не смещается более чем на 4 см. В просвете вены нет нейротрофического фактора, способствующего образованию невромы, а кровоток может препятствовать аксональной регенерации, поэтому необходимо ослабить свободный нерв и параллельно нерв и вену прочно зафиксировать.Koch et al.[40] провели иссечение невромы в сочетании с имплантацией проксимальной вены в 8 случаях невромы нижней конечности, и в 7 случаях получили удовлетворительные результаты.Balcin et al.[41] провели двойное слепое контролируемое исследование, и 20 пациентам с болезненной невромой нижней конечности было проведено иссечение невромы в сочетании с имплантацией проксимальной вены, что дало удовлетворительные результаты в 7 случаях. В двойном слепом контролируемом исследовании 20 пациентов с болезненной невромой нижней конечности резекция невромы сочеталась с проксимальной внутримышечной имплантацией или имплантацией прилежащей вены, и были получены сходные выводы по степени облегчения боли, восстановлению чувствительности, подвижности конечности и восстановлению функций. Krishnan et al[42] использовали васкуляризированный фасциокутанный лоскут для лечения 7 случаев болезненной невромы с удовлетворительными результатами, 6 пациентов, которые до операции нуждались в регулярном приеме опиоидных анальгетиков, после операции больше не нуждались в них, а 5 пациентов вернулись к прежней работе. Kakinoki et al[43] использовали ретроградный васкуляризированный островной лоскут для лечения 9 случаев болезненной невромы кончика пальца, и после операции боль пациентов была очень хорошо снята и функциональное восстановление руки было относительно хорошим; было сделано заключение, что степень обезболивания и сенсорное восстановление функции руки были улучшены; было сделано заключение, что васкуляризация нервной опухоли при использовании наскуляризированного островного лоскута была улучшена. Они пришли к выводу, что васкуляризированный фасциокутанный лоскут, несмотря на свою сложность, является хирургическим методом, который следует рассматривать в качестве альтернативы при неэффективности нескольких методов лечения. В заключение следует отметить, что в тех случаях, когда механизм образования болезненной невромы до конца не ясен, целесообразно использовать различные методы лечения для разных участков болезненной невромы. Например, при множественных невромах, образовавшихся после реконструкции молочной железы, и латеральной невроме ягодичной области следует выполнить иссечение невромы, а отсеченный конец имплантировать в мягкие ткани и богатую кровью область; при межреберной невроме отсеченный конец можно имплантировать в прямую мышцу живота; при подвздошной и паховой невромах отсеченный конец не следует оставлять в мышце брюшной стенки, так как соматическая активность может вызвать рецидив болевых симптомов; его следует освободить от нерва до уровня поперечной фасции живота, прижечь и соответствующим образом растянуть и рассечь сопутствующие кровеносные сосуды, чтобы он мог быть втянут до уровня поперечной фасции живота. разрезают и втягивают в забрюшинное пространство. Для культей пальцев предпочтительнее венозное перекрытие и пересадка нервов; для культей предплечий чаще всего используется нейромышечный прочный шов; при невромах высоких конечностей может быть рассмотрен метод нейроскелетного мышечного шва. Если клинические условия позволяют, можно рассмотреть возможность экстренной или первичной хирургической обработки культи, а также применения соответствующих методов для щажения нервов или восстановления их непрерывности с целью предотвращения образования невромы [33]. При неэффективности вышеперечисленных методов лечения можно использовать васкуляризированные фасциокутанные лоскуты. 4. Перспектива Лечение болезненной невромы является сложной задачей, а лечение болезненной невромы в некоторых особых областях — еще более сложной. Для лечения невромы в разных частях должны применяться различные методы, а применение препаратов, направленных на лечение невропатической боли, может обеспечить удовлетворительную эффективность. Что касается основы болевой невромы, то дальнейшие углубленные исследования многочисленных подтипов натриевых каналов (Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8) и активированных p38, ERK1/2, MAP-киназ, каннабиноидных CB2-рецепторов и других соответствующих препаратов откроют более светлые перспективы для лечения болевой невромы.