Когда речь идет об иммунотерапии рака легких, мы больше всего знакомы с большой группой препаратов, известных как «ингибиторы иммунных контрольных точек». Наиболее известными из них являются ингибиторы PD-1/PD-L1, но существует также важная группа препаратов, известных как ингибиторы CTLA-4.
Что такое ингибитор CTLA-4?
CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4) — это китайское название «цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4», но нам, конечно, не нужно запоминать это сложное название. При активации CTLA-4 не высвобождает «положительную энергию», а скорее подавляет функцию Т-клеток и ослабляет их противоопухолевый эффект. Чтобы противостоять этому эффекту, CTLA-4 нужно «противостоять», и ученые разработали такие препараты, как «ингибиторы CTLA-4».
В настоящее время основным ингибитором CTLA-4, доступным в США, является ипилимумаб.
Можно ли использовать ингибиторы CTLA-4 у пациентов с раком легких?
Ипилимумаб, который в настоящее время доступен в США, в основном используется при меланоме и еще не вошел в рутинное лечение рака легких, но ученые начали клинические испытания на пациентах с раком легких.
немелкоклеточный рак легкого (NSCLC)
В исследовании II фазы 204 нелеченых пациента с распространенным NSCLC были разделены на три группы, две из которых получали стандартную химиотерапию (паклитаксел + карбоплатин) в сочетании с ипилимумабом.
Результаты показали, что группа последовательного лечения имела лучшие результаты, увеличив медиану общей выживаемости почти на 4 месяца по сравнению с группой, получавшей только химиотерапию (таблица ниже).
Контрольная группа
Когортная группа
Последовательная группа
Схема лечения
Стандартная химиотерапия
Ипилимумаб + химиотерапия в течение 4 циклов, затем плацебо + химиотерапия в течение 2 циклов
Плацебо + химиотерапия в течение 2 циклов, затем ипилимумаб + химиотерапия в течение 4 циклов
Медиана общей выживаемости (OS)
8,3 месяца
9,7 месяцев
12,2 месяца
Общая частота ремиссии
18 %
21%
32% в целом
Другое клиническое испытание, CheckMate-012, также изучало действие ниволумаба (набумаб, ингибитор PD-1) в комбинации с ипилимумабом у пациентов с нелеченым распространенным НСКЛК. Результаты показали значительную эффективность у пациентов с более чем 50% опухолевых клеток, экспрессирующих PD-L1, при этом у 92% пациентов наблюдалось сокращение объема опухоли более чем на 30%.
Ниволумаб + ипилимумаб
Частота объективной ремиссии (ORR)
Показатель одногодичной OS
Все пациенты (независимо от экспрессии PD-L1)
43%
76%
Экспрессия PD-L1 не менее 50%
92%
100%
Экспрессия PD-L1 не менее 1%
57% Экспрессия PD-L1
87%
Экспрессия PD-L1 более 1%
21%
53%
Окончательные международные рекомендации NCCN в настоящее время не рекомендуют ипилимумаб для лечения НЦЛК из-за недостаточной доказательной базы исследований.
Мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ)
Можно ли использовать ипилимумаб у пациентов с SCLC, которая на сегодняшний день является одной из самых сложных областей лечения рака легких? В последние годы на международном уровне был проведен ряд клинических исследований.
В 2016 году исследование, опубликованное в ведущем медицинском журнале, показало, что ниволумаб отдельно или ниволумаб в комбинации с ипилимумабом значительно продлевает выживаемость у пациентов с СКЛК, прогрессировавших после химиотерапии.
Группа с одним агентом
Группа с двумя препаратами
Схема лечения
Ниволумаб
Ниволумаб+Ипилимумаб
2-летняя частота OS
14%
26%
ОРР
11%
23%
Эти показатели уже превышают эффективность обычной химиотерапии. В результате в руководстве NCCN США от 2017 года ниволумаб отдельно или в комбинации с ипилимумабом рекомендован в качестве второй линии лечения рецидива СКЛК. Однако стоит отметить, что комбинация из двух препаратов имеет больше побочных эффектов, чем одиночные средства.
Каковы побочные эффекты ингибиторов CTLA-4?
Любая терапия имеет токсичные побочные эффекты. Хотя ингибиторы CTLA-4 показали хорошую эффективность в исследованиях рака легких, их серьезные токсические побочные эффекты нельзя игнорировать. По сравнению с ингибиторами PD-1 и PD-L1, ингибиторы CTLA-4 могут иметь более серьезные побочные эффекты, наиболее распространенные из которых включают зуд, сыпь, энтерит, гепатит, пневмонию и эндокринные нарушения, в частности, могут вызвать тяжелый колит.
В настоящее время ингибиторы CTLA-4 занимают менее заметное место, чем ингибиторы PD-L1 и PD-1, в лечении рака легких, и ученые работают над изучением новых комбинированных методов лечения в надежде получить максимальный эффект.
Связанное чтение.
В одной статье: Краткая история ингибиторов контрольных точек иммунитета
Подводя итоги: ингибиторы иммунных контрольных точек доступны для пациентов с раком легких
Соавтор: доктор Сюэ-Тао Ли, Гуандунская провинциальная народная больница Гуандунский институт рака легких