Лекарственная терапия рака легких включает химиотерапию, молекулярную таргетную терапию и иммунотерапию. Химиотерапия подразделяется на неоадъювантную, адъювантную и паллиативную химиотерапию, которая должна назначаться под руководством медицинского онколога и при наличии строгих клинических показаний. Химиотерапия должна назначаться с учетом стадии заболевания, физического состояния пациента, побочных эффектов, качества жизни и пожеланий пациента, чтобы избежать избыточного или недостаточного лечения. Необходимо своевременно оценивать эффективность химиотерапии, тщательно отслеживать и предотвращать побочные эффекты, а также корректировать препараты и/или дозы по мере необходимости. Молекулярно-направленная терапия требует определения статуса мутации и назначения целевой терапии на основе молекулярного типирования. В последние годы было показано, что иммунотерапия, представленная ингибиторами иммунных контрольных точек, такими как моноклональное антитело PD-1 или моноклональное антитело PD-L1, улучшает выживаемость пациентов с раком легких. Несколько моноклональных антител PD-1 и/или моноклональных антител PD-L1 были одобрены и представлены на рынке для лечения распространенного и местнораспространенного НЦЛК и СКЛК, и еще больше клинических показаний находятся в стадии изучения.
Медикаментозная терапия при распространенном НСКЛК
(1) Лекарственная терапия первой линии: для пациентов с негативными драйверными генами стандартным режимом химиотерапии первой линии является платиносодержащий двухлекарственный режим. Для пациентов с несквамозным раком химиотерапия может сочетаться с антисосудистой терапией, такой как бевацизумаб или сосудистый эндотелиальный ингибирующий белок. Рекомендуется двухпрепаратная платиносодержащая химиотерапия на основе карилизумаба, паблизумаба, тирелизумаба, синдилизумаба или ателизумаба в сочетании с пеметрекседом. При сквамозной карциноме рекомендуется паблизумаб, тирелизумаб в сочетании с паклитакселом или синдилизумаб в сочетании с гемцитабином платиносодержащей двухлекарственной химиотерапией. Если пациент PD-L1 положительный (TPS ≥ 1), то монотерапия пабролизумабом целесообразна, при этом польза от иммунотерапии более значительна у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 (TPS ≥ 50). Пациенты с высокой экспрессией PD-L1 (TC ≥ 50 или IC ≥ 10) также могут получать монотерапию ателизумабом. Для пациентов с положительными драйверными генами, такими как мутации EGFR
(включая делеции экзона 19, экзоны 21 L858R и L861Q, экзон 18 G719X и экзон 20 S768I), терапия ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI) может быть выбрана для пациентов с положительными драйверными генами, такими как мутации EGFR (включая делеции экзона 19, экзоны 21 L858R и L861Q, экзон 18 G719X и экзон 20 S768I). К ним относятся гефитиниб, эрлотиниб, эрлотиниб, даклотиниб, афатиниб или осельтиниб. Пациенты с положительным геном слияния ALK могут лечиться алектинибом, церитинибом или кризотинибом, а пациенты с положительным геном слияния ROS1 — кризотинибом. Для пациентов с мутациями C-met14, которые не переносят химиотерапию, севолитиниб является одним из вариантов. Современные варианты лечения подробно описаны в таблицах 2 и 3.
Таблица 2 Общие схемы химиотерапии первой линии и химиотерапии-иммунотерапии при немелкоклеточном раке легкого
Таблица 3 Антисосудистые, иммунотерапевтические и таргетные препараты, обычно используемые при немелкоклеточном раке легкого
Поддерживающая терапия — это вариант для пациентов, которые достигли контроля заболевания (полная ремиссия, частичная ремиссия или стабильность) после терапии первой линии. В настоящее время доказательными препаратами для поддерживающего лечения одним и тем же препаратом являются пеметрексед (несквамозный), бевацизумаб (несквамозный) и гемцитабин, с рекомендуемым циклом 2 года для ингибиторов иммунных чекпойнтов при отсутствии прогрессирования заболевания и непереносимых нежелательных явлений; доказательными препаратами для поддерживающего лечения с заменой препарата являются пеметрексед (несквамозный), а для чувствительных мутаций гена EGFR Пациенты с чувствительными к EGFR мутациями могут выбрать EGFR-TKI для поддерживающей терапии.
(2) Лекарственная терапия второй линии: варианты химиотерапии включают доцетаксел и пеметрексед; молекулярно-направленные препараты для пациентов с мутациями EGFR, ALK или ROS1; варианты иммунотерапии включают набуметинумаб.
Для пациентов с положительной мутацией драйвера молекулярно-направленные препараты должны быть приоритетными во второй линии терапии, если они не используются в первой линии и поддерживающей терапии; для пациентов, устойчивых к EGFR-TKI первой линии и с положительной мутацией EGFR T790M, EGFR-TKI третьего поколения, такие как осельтиниб, аметиниб или вомитиниб, должны быть приоритетными во второй линии терапии. Для ALK-слияние-положительных пациентов, у которых развивается резистентность после лечения кризотинибом в первой линии, лечение во второй линии церитинибом или алатинибом может быть вариантом. В случаях олигогенного прогрессирования или прогрессирования ЦНС после резистентности к молекулярно-таргетной терапии первой линии, таргетная терапия может быть продолжена в сочетании с местной терапией, такой как радиотерапия или хирургическое вмешательство. Для пациентов, резистентных к ингибиторам EGFR-TKI или ALK первой линии, лечение второй линии также может быть основано на статусе эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) для двухпрепаратной платиносодержащей схемы или одноагентной схемы химиотерапии для несквамозного рака. В случае несквамозного рака к этой схеме может быть добавлен антисосудистый препарат, такой как бевацизумаб.
Химиотерапия должна быть приоритетной для пациентов с отрицательным драйверным геном, а афатиниб — для пациентов без драйверного гена и с сквамозным гистологическим типом (Таблица 3).
(Таблица 3).
Ингибиторы иммунных чекпойнтов могут стать альтернативой для пациентов с НСКЛК после неудачи двух платиносодержащих препаратов в сочетании с химиотерапией/таргетной терапией.
(3) Лекарственная терапия третьей линии: вариант участия в клинических испытаниях, терапия третьей линии может также включать ингибиторы тирозинкиназы рецепторов VEGF в виде одного перорального препарата или, если в первой или второй линии не используется ингибитор иммунных контрольных точек, рассмотреть набритумомаб. В настоящее время доказательная терапия третьей линии с использованием ингибиторов тирозинкиназы рецепторов VEGF включает анлотиниб.
(4) Местнораспространенный или метастатический НСКЛК с мутацией экзона 14 MET, прогрессирующий после химиотерапии или непереносимый стандартной платиносодержащей химиотерапии, может лечиться севолитинибом; местнораспространенный или метастатический НСКЛК со слиянием генов RET, ранее получавший платиносодержащую химиотерапию, может лечиться пратинибом. Для других драйверных мутаций, таких как мутации BRAF V600E и фузии NTRK, новые целевые препараты были протестированы в клинических испытаниях с хорошей эффективностью, поэтому пациентам с редкими мутациями рекомендуется участвовать в соответствующих клинических испытаниях, и они могут быть рассмотрены для лечения в соответствующих клинических ситуациях.
Таблица 4 Общие варианты лечения второй линии при немелкоклеточном раке легкого
Лекарственная терапия нехирургически резектабельного NSCLC
Рекомендуется комбинированная лучевая и химиотерапия, с одновременной или последовательной лучевой терапией в зависимости от обстоятельств. Рекомендуемые химиотерапевтические препараты для одновременного лечения: этопозид в сочетании с цисплатином (EP) или карбоплатином (EC), пеметрексед в сочетании с цисплатином или карбоплатином, паклитаксел или доцетаксел в сочетании с платиной. Последовательная химиотерапия — цисплатин + этопозид, цисплатин + паклитаксел, цисплатин + доцетаксел, цисплатин или карбоплатин + пеметрексед (несквамозный немелкоклеточный рак легкого). Обсуждение мультидисциплинарной командой для оценки возможности хирургического вмешательства у пациентов с нисходящей формой заболевания после индукционной терапии и рассмотрение возможности хирургического вмешательства, если может быть достигнута полная резекция. Пациенты с III стадией NSCLC, у которых не наблюдается прогрессирования заболевания после одновременной радиотерапии и которые не поддаются радикальной резекции, могут быть рассмотрены для последовательной терапии дульколизумабом в течение 1 года.
Периоперационная лекарственная терапия при NSCLC
Послеоперационная адъювантная химиотерапия: 4 цикла послеоперационной адъювантной химиотерапии рекомендуется при полностью резецированном НСКЛК II-III стадии с применением платиносодержащего двухпрепаратного режима. Адъювантная химиотерапия начинается, когда физическое состояние пациента в основном приходит в норму после операции, обычно через 4-6 недель после операции, и рекомендуется не позднее, чем через 3 месяца после операции.
Неоадъювантная химиотерапия: Два-три цикла предоперационной неоадъювантной химиотерапии платиносодержащим двойным агентом могут быть показаны при резектабельном НСКЛК III стадии. Эффективность должна оцениваться незамедлительно, а побочные эффекты должны контролироваться и устраняться во избежание дополнительных хирургических осложнений. Операция обычно проводится через 2-4 недели после завершения химиотерапии. Послеоперационная адъювантная химиотерапия должна быть продолжена или скорректирована в зависимости от переносимости пациентом, если она эффективна, или скорректирована, если она неэффективна, в зависимости от предоперационного стадирования и эффективности неоадъювантной химиотерапии. Всего рекомендуется 4 цикла химиотерапии в периоперационном периоде.
Периоперационная иммунотерапия: Существуют доказательства того, что платиносодержащая химиотерапия в сочетании с неоадъювантной терапией моноклональными антителами PD-1 или послеоперационной адъювантной терапией моноклональными антителами PD-L1 может улучшить частоту полной ремиссии или продлить безрецидивную выживаемость, поэтому пациентам рекомендуется участвовать в клинических испытаниях периоперационной иммунотерапии.
Медикаментозная терапия при СКЛК
(1) Лечение первой линии: лобэктомия + иссечение хиларных и медиастинальных лимфатических узлов с послеоперационной адъювантной химиотерапией рекомендуется при мелкоклеточном раке легкого ограниченной стадии T1 — 2N0. При мелкоклеточном раке легкого на ограниченной стадии, за пределами T1 — 2N0, рекомендуется сочетание лучевой и химиотерапии. Рекомендуемый режим химиотерапии — это этопозид в сочетании с цисплатином (EP) или этопозид в сочетании с карбоплатином (EC). Химиотерапия или сочетание химиотерапии (режимы EP или EC) с иммунотерапией, например, моноклональным антителом PD-L1, рекомендуется при обширной стадии мелкоклеточного рака легкого, а радиотерапия или другие местные методы лечения — при наличии местных симптомов или метастазов в головной мозг. Рекомендуемые режимы химиотерапии: EP, EC, иринотекан в сочетании с цисплатином (IP), иринотекан в сочетании с карбоплатином (IC) или этопозид в сочетании с лопрессором (EL).
(2) Режимы второй линии: больные с рецидивом или прогрессированием в течение 6 месяцев после химиотерапии первой линии могут лечиться топотеканом, иринотеканом, гемцитабином, винкристином, темозоломидом или паклитакселом; больные с рецидивом или прогрессированием через 6 месяцев могут лечиться по первоначальному режиму. Пациентов поощряют к участию в клинических испытаниях новых лекарств.
(3) Варианты лечения третьей линии: выбрать анлотиниб или участвовать в клинических испытаниях.
Принципы химиотерапии при раке легкого
(1) Химиотерапия не рекомендуется для пациентов с раком легких с KPS2, и может быть расслаблена для пациентов с SCLC.
(2) Пациенты с раком легких с лейкоцитами <3,0×109/л, нейтрофилами <1,5×109/л, тромбоцитами <100×109/л, эритроцитами <2×1012/л и гемоглобином <80 г/л в принципе не должны лечиться химиотерапией.
(3) В принципе, химиотерапия не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени или почек и/или тяжелыми отклонениями в лабораторных показателях, а также пациентам с тяжелыми осложнениями, инфекциями, лихорадкой или склонностью к кровотечениям.
(4) Прекращение или изменение схемы лечения следует рассматривать в следующих случаях: если поражение прогрессирует после 2 недель лечения или снова ухудшается в период отдыха цикла химиотерапии, первоначальную схему лечения следует прекратить и при необходимости использовать альтернативную схему; если побочные эффекты химиотерапии достигают 3-4 степени и представляют значительную угрозу для жизни пациента, препарат следует прекратить и скорректировать схему при следующем лечении; если возникают серьезные осложнения, препарат следует прекратить и скорректировать схему при следующем лечении. При возникновении серьезных осложнений препарат следует отменить и скорректировать схему лечения для следующего приема.
(5) Необходимо уделять особое внимание стандартизации и индивидуализации схем лечения. Необходимо понять основные требования химиотерапии. В дополнение к обычным противорвотным препаратам, препараты платины, кроме карбоплатина, нуждаются в гидратации и мочегонных средствах. Тщательный мониторинг рутинных показателей крови и биохимических параметров после химиотерапии.
Эффективность химиотерапии оценивается в соответствии с критериями RECIST.