Первичная гепатоцеллюлярная карцинома I. Гистологическое происхождение: гепатоциты или эпителиальные клетки внутрипеченочных желчных протоков Гепатоцеллюлярная карцинома имеет высокий уровень смертности, занимая третье место среди злокачественных опухолей пищеварительной системы в Китае (рак желудка, рак пищевода). В некоторых сельских районах она занимает второе место по распространенности. Ежегодно в Китае от рака печени умирает около 110 000 человек, что составляет 45% смертей от рака печени во всем мире. Заболеваемость наиболее высока в Цидуне, Цзянсу и Фусуй, Гуанси. За рубежом:Наблюдается тенденция роста заболеваемости в странах Африки к югу от Сахары и на тихоокеанском побережье Азии. Любой возраст, с наибольшим числом в возрасте 40-49 лет, M:F2~5:1 II. Этиология ①1/3 ПГК имеют в анамнезе хронический гепатит. ② Уровень позитивности HBsAg выше у людей с высоким уровнем заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой, чем в районах с низким уровнем заболеваемости. ③ Частота позитивности HBsAg и других маркеров гепатита В у пациентов с раком печени может достигать 90%, что значительно выше, чем у здоровых людей. (iv) Иммуногистохимические методы показывают, что HBV-ДНК может интегрироваться в ДНК гепатоцитов хозяина, а X-ген HBV может изменять экспрессию генов в гепатоцитах. ⑤ Вирусный гепатит С также тесно связан с развитием рака печени. Классификация, предложенная Китайской группой сотрудничества по патологии гепатоцеллюлярной карциномы (1982), выглядит следующим образом: диффузный тип: наименее распространенный тип, с небольшими узелками размером от рисовых зерен до соевых бобов, диффузно распределенными по всей печени, легко спутать с псевдолобулярными узелками цирроза. Увеличение печени не очевидно. Смерть часто наступает из-за печеночной недостаточности. Массивный тип: наиболее распространенный тип, диаметр >125 пкс, из которых >250 пкс — гигантская масса, склонная к разрыву. Распространенные подтипы: ① Монолитный: одиночное раковое образование с четкими или неровными границами и неповрежденной или неполной оболочкой; ② Сросшаяся масса: соседние раковые опухоли сливаются, образуя массу, чаще всего более 125 пкс в диаметре, и в окружающей ткани печени часто встречаются рассеянные раковые узелки-спутники; ③ Многомассовый: образован множеством одиночных или слившихся раковых опухолей. Узелковый тип: встречается чаще, раковые узелки разного размера и количества, обычно менее 125px, в основном в правой доле, плохо демаркированные. Большинство из них связано с циррозом печени. Распространенные подтипы: ① Одиночный узелок: одиночный раковый узелок с четкими границами и оболочкой, окруженный небольшими сателлитными узелками; ② Сливающийся узелок: неровная граница, окружен рассеянными сателлитными узелками; ③ Многоузловой: рассеян по всей печени с четкими или неровными границами. Малая карцинома: одиночный узел карциномы <75px в диаметре или сумма двух соседних узлов карциномы <75px в диаметре называется малой гепатоцеллюлярной карциномой. Маленькие карциномы имеют четкие границы и часто имеют выраженную оболочку. Наиболее распространенным типом карциномы является гепатоцеллюлярная карцинома (90%), при которой раковые клетки развиваются из гепатоцитов и располагаются в виде полигональных гнезд или шнуров, с обильными кровеносными синусами между гнездами или шнурами и без интерстициальных компонентов. Раковые клетки имеют крупные ядра, четкие нуклеолы, обильную цитоплазму и склонность к росту в кровеносные синусоиды. Холангиокарцинома встречается реже (1/50). Раковые клетки развиваются из эпителиальных клеток желчных протоков, имеют кубовидную или столбчатую форму, расположены в виде желез, имеют больше фиброзной ткани и меньше кровеносных синусов. (Большинство холангиоцитарных гепатоцеллюлярных карцином представляют собой одиночные образования, так как они имеют больше соединительнотканного интерстиция, сероватый цвет, твердую консистенцию и склонны к неравномерной инфильтрации во всех направлениях). Смешанный тип встречается реже всего, с наличием структур как гепатоцеллюлярной, так и холангиоцеллюлярной карциномы, или с избыточной формой, которая не похожа ни на гепатоцеллюлярную карциному, ни на холангиоцеллюлярную карциному. Новая концепция естественного течения болезни: болезнь начинается коварно и быстро развивается после появления симптомов. В настоящее время считается, что естественное течение болезни составляет около 24 месяцев. Случаи, выявленные на ранних стадиях при скрининге на метотрексат, могут протекать без каких-либо клинических признаков и симптомов и называются субклинической гепатоцеллюлярной карциномой. Клиническое развитие (понимание): досубклиническая стадия: от начала поражения до постановки диагноза субклинической гепатоцеллюлярной карциномы у пациента отсутствуют симптомы и признаки, и его трудно обнаружить клинически в среднем около 10 месяцев. Субклиническая стадия: от установления диагноза субклинического рака печени до появления симптомов, у пациента все еще нет симптомов и признаков, опухоль составляет около 3-5 см, диагностика все еще затруднена, в основном выявляется с помощью скрининга АФП, в среднем около 4 месяцев. Клиническая стадия: Как только появляются клинические проявления рака печени, он уже достиг средней стадии, и желтуха, асцит и даже обширные метастазы и кахексия вскоре появятся на поздней стадии, около 6 месяцев для средней и поздней стадии. Когда рак печени развивается до поздней стадии, диаметр опухоли достигает около 10 см и трудно поддается лечению. Боль в правой верхней части живота встречается наиболее часто и является важным симптомом заболевания. Боль постоянная или периодическая, в основном это чистая боль или боль припухлости, которая усиливается по мере развития заболевания. Опухоль располагается в правой доле печени и проявляется в виде боли в правом квадранте грудной клетки, а в левой доле печени — в виде боли в подчревной области. Если опухоль проникает в диафрагму, боль может распространяться на правое плечо или правую часть спины; опухоли, растущие сзади справа, могут вызывать боль в правой поясничной области. Боль вызвана ростом опухоли, которая растягивает брюшину печени. Внезапное появление сильной боли в животе и признаков раздражения брюшины может быть вызвано разрывом и кровотечением подбрюшинных узлов или разрывом в брюшную полость, вызывающим внутрибрюшное кровотечение и раздражение брюшины. Увеличение печени: прогрессирующее, твердое, узловатое и болезненное Сосудистый шум можно услышать примерно у половины пациентов из-за богатых и извилистых кровеносных сосудов гепатоцеллюлярной карциномы, внезапного истончения артерий или сдавления печеночной артерии и брюшной аорты раковой массой. Это имеет диагностическую ценность, но не имеет значения для ранней диагностики. Клинические проявления на средней и поздней стадиях (2) Портальная гипертензия Желтуха часто появляется на поздней стадии, в основном из-за сдавления желчного протока раковой опухолью или увеличенными лимфатическими узлами. Недавно было обнаружено, что гепатоцеллюлярная карцинома может инвазировать желчные протоки и вызывать обструктивную желтуху и желчные кровотечения. Желтуха также может быть вызвана повреждением клеток печени. Системные проявления злокачественных опухолей: прогрессирующее истощение, лихорадка, потеря аппетита, слабость, недоедание и кахексия. Лихорадка обычно стойкая и низкая, обычно около 37,5-38°C. Она также может быть нерегулярной или перемежающейся и стойко высокой. Проявление болезни может напоминать абсцесс печени, но лихорадке не предшествует озноб, а лечение антибиотиками неэффективно. Лихорадка связана с поглощением некротического материала из опухоли, холангитом из-за сдавливания или инвазии желчных протоков раком, а также другими инфекциями из-за ослабления сопротивляемости организма. Ассоциированный раковый синдром — это эндокринный или метаболический синдром, вызванный аномальным метаболизмом самого рака или различными воздействиями раковой ткани на организм. (1) Спонтанная гипогликемия, наблюдаемая у 10-30% пациентов; она может быть связана с эктопической секрецией инсулиноподобных веществ раковыми клетками печени, чрезмерным накоплением гликогена опухолью, подавлением выработки инсулиназы или секреции островковых бета-клеточных стимулирующих факторов. (ii) Эритроцитоз, наблюдается у 2-10% пациентов; может быть вызван повышением уровня эритропоэз-стимулирующего гормона. Гиперкальциемия может быть связана с секрецией эктопического паратиреоидного гормона тканью гепатоцеллюлярной карциномы. Гиперкальциемия, связанная с гепатоцеллюлярной карциномой, отличается от гиперкальциемии, связанной с костным метастазом опухоли, которая связана с высоким содержанием фосфора в крови и часто имеет клинические признаки костного метастаза, помогающие ее дифференцировать. Когда гепатоцеллюлярная карцинома сопровождается гиперкальциемией, может возникнуть гиперкальциемический криз, такой как сонливость, психические отклонения и кома, которые часто ошибочно диагностируются как печеночная энцефалопатия или метастазы в мозг.4 Другие: печеночная порфирия; аномальная фибриногенемия; тромбоцитемия; гиперлипидемия и др. Симптомы метастазов, VI. Стадирование Ⅰa одна опухоль с максимальным диаметром ≤ 75px, без раковых эмболов, брюшных лимфатических узлов и отдаленных метастазов; классификация функции печени ChildA. Ⅰb одна или две опухоли с суммой максимальных диаметров ≤ 125px, в половине печени, без раковых эмболов, брюшных лимфатических узлов и отдаленных метастазов; классификация функции печени ChildA. Ⅱa одна или две опухоли с суммой максимальных диаметров ≤ 250px, в половине печени; классификация функции печени ChildA. IIb одна или две опухоли с суммой максимальных диаметров >250px, в половине печени или две опухоли с суммой максимальных диаметров >125px, в левой и правой половинах печени, без раковых эмболов, абдоминальных лимфатических узлов и отдаленных метастазов; классификация функции печени ChildA. IIb одна или две опухоли с суммой максимальных диаметров >250px, в половине печени или две опухоли с суммой максимальных диаметров >125px, в левой и правой половинах печени, или множественные опухоли без раковых эмболов, абдоминальных лимфатических узлов и отдаленных метастазов; классификация функции печени ChildA. Класс Child A. Независимо от состояния опухоли, имеется раковый тромбоз ветвей воротной вены, печеночных вен или желчных протоков и/или Класс Child B. Независимо от состояния опухоли, имеется раковый тромбоз главной воротной вены или нижней полой вены, брюшные лимфатические узлы или отдаленные метастазы; класс Child A или B. Класс Child B. Независимо от состояния опухоли, имеется раковый тромбоз или метастазы; класс Child C. VII. Осложнения На долю печеночной энцефалопатии приходится примерно одна треть причин смерти. На кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта приходится примерно 15% причин смерти. Разрыв раковых узлов составляет около 10% причин смерти и является наиболее срочным и серьезным осложнением гепатоцеллюлярной карциномы. Небольшое кровотечение проявляется в виде кровавого асцита, в то время как большое кровотечение может привести к шоку или даже быстрой смерти. Вторичные инфекции легко осложняются длительным употреблением пищи и постельным режимом, ослаблением сопротивляемости, особенно после химиотерапии или радиотерапии, когда снижается количество лейкоцитов в крови, например, пневмония, сепсис, кишечная инфекция, микобактериальная инфекция и т.д. АФП 2. Визуализация: предпочтительно ультразвуковое исследование. КТ является предпочтительным неинвазивным методом диагностики для оценки степени поражения; КТ с усилением является рутинной, а КТА и КТАП — наиболее эффективными методами для подтверждения диагноза подозрительных поражений или небольшой гепатоцеллюлярной карциномы. Обычное сканирование: ограниченная гиподенсивная область, может показать 50px, процент положительных результатов более 90%. Усиление: может показать опухоли менее 25px. МРТ превосходит КТ. Рентгеновская печеночная ангиография DSA > 25px Радионуклидная визуализация печени качественно локализует поражения до 50px, которые все еще трудно показать. Диагностика В диагностике гепатоцеллюлярной карциномы выделяют три элемента: история хронического заболевания печени; фетопротеин; и печеночные оккупационные поражения, которые являются основной базой для диагностики первичной гепатоцеллюлярной карциномы. Группы высокого риска: история гепатита более 5 лет, положительные вирусные маркеры гепатита В или С, а также возраст старше 35 лет. Ранняя диагностика является предпосылкой для раннего лечения первичного рака печени. После появления типичных симптомов и признаков рака печени диагностика не представляет сложности, но часто она не достигает ранней стадии. Методы диагностики рака печени включают качественную диагностику и локализованную диагностику. Диагностические критерии 8-й Национальной научной конференции по гепатоцеллюлярной карциноме в Гуанчжоу в сентябре 2001 года 1. АФП ≥400 мкг/л, при котором можно исключить беременность, зародышевые эмбриональные опухоли, активное заболевание печени и метастатический рак печени, и который может пальпировать увеличенное, твердое и узловатое образование печени или окклюзионное поражение с признаками рака печени при визуализации. 2.AFP <400μg/L может исключать беременность, зародышевую эмбриональную опухоль, активное заболевание печени и метастатическую гепатоцеллюлярную карциному, а также иметь два положительных визуализационных теста на гепатоцеллюлярную карциному или два положительных маркера гепатоцеллюлярной карциномы (DCP, GGT II, AFU и CA19-9) и один визуализационный тест на гепатоцеллюлярную карциному. 3. больные с клиническими проявлениями гепатоцеллюлярной карциномы и определенными внепеченочными метастатическими поражениями (включая кровавый асцит, видимый невооруженным глазом, или обнаруженные в нем раковые клетки), у которых можно исключить метастатическую гепатоцеллюлярную карциному. Чем меньше опухоль, тем выше пятилетняя выживаемость. Паллиативное хирургическое лечение подходит для пациентов с более крупными опухолями, с рассеянным распространением или вблизи крупных кровеносных сосудов, а также для пациентов с циррозом, ограничивающим резекцию, с помощью перевязки печеночной артерии и/или химиотерапии с канюляцией печеночной артерии, замораживания, лазерной терапии, микроволновой терапии, интраоперационной эмболизации печеночной артерии или интратуморального введения безводного спирта и т.д. Иногда опухоль может быть уменьшена, а сывороточный АФП снижен, что дает возможность для двухэтапной резекции. Интервенционная эмболизация печеночной артерии, химиотерапия эмболизация печеночной артерии (TAE), инъекция безводного спирта (PEI) и т.д. мл=R3/2ПИКТУРА Радиотерапия подходит для неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы, когда опухоль все еще ограничена Химиотерапия с цисплатином (CDDP) является первым выбором, обычно используются 5Fu, адриамицин (ADM) и его производные, митомицин, VP16 и метотрексат Другие биологические, иммунологические и китайские лекарства Другие биологические, иммунологические и китайские методы лечения включают хирургию, химиотерапию и радиотерапию для снижения иммунной супрессии и уничтожения остаточных опухолевых клеток.