Кровяное давление, уровень глюкозы в крови, липиды, тромбы, масса тела и образ жизни — это пять основных мишеней для вмешательства в риск у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Диабет 2-го типа в ATP III называется эквивалентным риском для ишемической болезни сердца, что означает, что пациенты с диабетом имеют такую же частоту будущих сердечно-сосудистых событий, как и пациенты с ишемической болезнью сердца. Серия представляет собой исследование клинического регистра, финансируемое NIH, что расшифровывается как «Действия по контролю риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом».
Клинические испытания направлены на три важных модифицируемых фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний: интенсивное снижение уровня глюкозы, интенсивное снижение артериального давления и комбинированное регулирование уровня липидов, чтобы определить, можно ли снизить частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом 2 типа. Серия ACCORD — это проспективное, многоцентровое, рандомизированное, контролируемое исследование с двойным анализом по схеме 2х2, в котором приняли участие около 10 251 пациента среднего и старшего возраста с диабетом 2 типа с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний в 77 клинических центрах США и Канады со средним сроком наблюдения около 5,6 лет.
Можно сказать, что данное исследование является еще одним знаковым клиническим исследованием после исследований UKPDS и ADVANCE по общему вмешательству в факторы сердечно-сосудистого риска у пациентов с нарушенным метаболизмом глюкозы, которое не только сосредоточилось на гипертонии и гипергликемии, как предыдущие исследования, но и выделило клиническое вмешательство в гиперлипидемию. Поэтому очень важно тщательно проанализировать и тщательно обсудить результаты этого исследования, чтобы руководствоваться выбором стратегий контроля основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.
О глюкозе в крови
Эпидемиологическое исследование UKPDS, известное как «эпохальное исследование диабета», показало, что снижение уровня гликозилированного гемоглобина (GHbA1) на 1% ассоциировалось с уменьшением общего числа осложнений у пациентов с диабетом на 21%: Уровень GHbA1 был тесно связан с частотой сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом 2 типа, а интенсивный гликемический контроль был эффективен для снижения микрососудистых осложнений.
Исследовательская группа ACCORD еще в 2008 году попыталась ответить на вопрос, может ли интенсивный гликемический контроль у таких пациентов для скорейшего достижения нормального уровня GHbA1 снизить частоту сердечно-сосудистых событий. В исследование был включен 10 251 пациент среднего и пожилого возраста с диабетом 2 типа со средним возрастом 62,2 ± 6,8 лет и средней концентрацией GHbA1 8,1%. Уровень GHbA1 снизился до 7,5% в группе стандартного лечения и до 6,4% в группе интенсивного лечения в течение одного года наблюдения. Результаты через 3,5 года наблюдения показали, что интенсивный гликемический контроль не снизил частоту сердечно-сосудистых событий, как прогнозировалось, а наоборот, привел к увеличению смертности (257 против 203, P=0,04), что в конечном итоге привело к досрочному прекращению исследования.
Почему более высокая смертность имела место в группе интенсивного гликемического контроля по сравнению с группой стандартного лечения, исследователи не смогли окончательно установить, и было высказано предположение, что возможными причинами были несоответствующая глюкозоснижающая терапия или (и) целевое значение интенсивной терапии в группе интенсивного лечения. Хотя частота гипогликемии и увеличения веса более чем на 10 кг, требующего лечения, была значительно выше в группе интенсивного гликемического контроля, чем в группе стандартного лечения (P<0,001), последующий анализ данных не подтвердил ни один из этих показателей в качестве независимых факторов риска более высокой смертности в целевой группе интенсивного гликемического контроля. Напротив, легкая, незначительная тенденция к ухудшению гликемического контроля по сравнению с таковым в группе стандартного лечения была связана с повышенным риском смерти. Цель исследования ADVACE была по сути такой же, как и у исследования ACCORD по уровню глюкозы в крови, но результаты оказались совершенно иными. В первом исследовании частота гипогликемии или тяжелой гипогликемии была значительно ниже, чем в исследовании ACCORD, поскольку целевые значения глюкозы были установлены ниже, чем в последнем. Однако в исследовании ACCORD частота возникновения первичной конечной точки была значительно ниже, чем в исследовании ADVACE, благодаря тому, что в нем больше внимания уделялось применению аспирина, статинов и ИАПФ наряду со строгим гликемическим контролем. Это еще раз красноречиво свидетельствует о том, что общий контроль факторов риска, а не вмешательства, направленные на гликемию или один фактор риска, могут снизить частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом 2 типа. В то же время, два исследования показали, что контроль GHbA1 на оптимальном уровне 7% снижает микрососудистые осложнения, такие как новая микропротеинурия и нефропатия, а также служит для предотвращения риска макрососудистых осложнений без увеличения частоты серьезных неблагоприятных событий, таких как смерть. Хотя недавний метаанализ не подтвердил существование повышенного риска летального исхода, связанного с интенсивным снижением уровня глюкозы, а последующие опубликованные серии исследований артериального давления и липидов ACCORD не смогли прийти к последовательному выводу по этому вопросу, безопасность и целесообразность стратегий интенсивного гликемического контроля остаются нерешенными клиническими вопросами и должны дождаться появления более убедительных исследований. О кровяном давлении Результаты исследования UKPDS свидетельствуют о том, что жесткий контроль артериального давления может обеспечить клиническую пользу в плане снижения сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом 2 типа. В исследовании ACCORD Blood Pressure Study исследователи оценивали потенциальные риски и преимущества строгого контроля систолического артериального давления и слабого контроля систолического артериального давления на уровне 140 мм рт. ст. и 120 мм рт. ст. соответственно. После включения 4733 пациентов с диабетом и гипертонической болезнью со средним сроком наблюдения 4,7 года, не было выявлено существенной разницы в частоте первичных комбинированных конечных точек (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний) между двумя группами, в то время как частота серьезных побочных реакций на антигипертензивные препараты была выше при интенсивном контроле артериального давления (0,33% против 0,13%, P<0,001). Вторичные конечные точки показали, что более жесткий контроль артериального давления может привести к снижению общей частоты инсульта (0,32% против 0,53%, P=0,01), но более высокой частоте серьезных коронарных событий (253 против 270, P<0,001). Очевидно, что целевое значение контроля артериального давления у пациентов с сахарным диабетом 2 типа ≤120 мм рт.ст. не подтверждается данными доказательной медицины. Это является самым большим сожалением данного исследования, а именно то, что не было сделано последовательных выводов относительно оптимального целевого значения контроля артериального давления у пациентов с сахарным диабетом. Теоретически, на ранней стадии гипертонической болезни ремоделирование основных органов-мишеней незначительно, и чрезмерное артериальное давление только усугубит аномальные гемодинамические эффекты, такие как острый застой тканей и органов, и патофизиологические процессы, такие как хроническое ремоделирование в долгосрочной перспективе. Напротив, на средних и поздних стадиях большинства сердечно-сосудистых заболеваний ремоделирование тканей и ауторегуляторная дисфункция важных органов-мишеней, таких как сердце, мозг и почки, становятся более значительными, и в это время поддержание определенного уровня базального артериального давления способствует сохранению перфузионного давления крови в основных органах и обеспечению основного кровоснабжения и метаболических потребностей органов-мишеней. Единственным преимуществом строгого контроля артериального давления является снижение частоты инсульта, но увеличение частоты сердечно-сосудистых событий. Поэтому у пациентов с диабетом или без него необходимо тщательно контролировать риск сердечно-сосудистых событий при выборе стратегии строгого контроля артериального давления, особенно у пожилых пациентов с множественными хроническими системными сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как диабет, ишемическая болезнь сердца или (и) тяжелое поражение органов-мишеней, эффект кривой J и вариабельность артериального давления (BPV), связанные с чрезмерной антигипертензивной терапией. Вариабельность артериального давления (BPV) особенно выражена у пожилых пациентов с системными сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или с более тяжелым поражением органов-мишеней. Поэтому комитет экспертов JNC7 после публикации результатов исследования артериального давления ACCORD рекомендовал контролировать целевое артериальное давление у пациентов с сахарным диабетом на уровне около 130/80 мм рт. ст., а не как можно ниже. Хотя в пересмотре Европейских рекомендаций по артериальной гипертензии в 2009 году было рекомендовано установить целевое артериальное давление ниже 140/90 мм рт.ст. и рассмотреть возможность снижения до более низких уровней, если это переносится пациентом, целевое систолическое артериальное давление у пациентов с диабетом и высоким сердечно-сосудистым риском может быть снижено до 130 мм рт.ст. с более разумным диапазоном контроля артериального давления от 130 до 139/80-85 мм рт.ст. Однако стоит отметить, что существует недостаток достоверных клинических исследований, подтверждающих пользу снижения целевого уровня артериального давления ниже 130 мм рт. ст. у пожилых пациентов с диабетом, а чрезмерное снижение артериального давления может привести к снижению пользы для сердечно-сосудистой системы. В любом случае, даже если споры и путаница сохраняются, истина, что она варьируется от человека к человеку и от болезни к болезни, не изменится, и идеальная модель контроля артериального давления обязательно основывается на множестве факторов, таких как демографические характеристики пациента, факторы риска, клинический статус, характеристики перфузии основных тканей и органов и механизмы ауторегуляции, вариабельность артериального давления, фармакологические характеристики антигипертензивных препаратов и комплаентность пациента. Относительно липидов крови Для достижения полностью оптимальных целей контроля липидов даже интенсивные стратегии регулирования липидов с помощью одних только статинов являются сложными. Более того, по сравнению с терапией низкими дозами статинов, стратегии интенсивного регулирования липидов с помощью высоких доз статинов имеют много ограничений, таких как более низкая комплаентность пациентов, повышенная частота развития диабета, более выраженная гепатотоксичность и мышечная токсичность, что делает их клиническое применение более ограниченным. Кроме того, несколько крупных клинических исследований последних лет, включая PROVE IT-TIMIT22, A-Z, TNT, IDEAL и SEARCH, еще не пришли к окончательному и последовательному выводу о клинической пользе или отсутствии таковой от интенсивной терапии статинами. Для решения проблемы остаточного сердечно-сосудистого риска и достижения желаемых целей контроля липидов, для клинических исследователей естественно думать о стратегии комбинированной липидной модуляции с фибратами на основе только терапии статинами, поскольку первый имеет преимущество надежного контроля ЛПНП, а второй — хорошо скорректированные атерогенные липидные профили, т.е. высокий холестерин ЛПНП, высокие триглицериды, низкие липидные профили ЛПВП (ТГ ≥ 204 мг/дл, ЛПВП ≤ 34 мг/дл). Исследования показали, что такое атерогенное изменение липидного профиля наиболее часто встречается у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом. В серии ACCORD выделяется исследование ACCORD Lipid Study, в котором сравнивалось влияние на сердечно-сосудистый риск только статинов и статинов в комбинации с беталок у пациентов с диабетом 2 типа. Несмотря на то, что количество пациентов с таким липидным профилем в включенной популяции составляло лишь менее 17% от общего числа включенных в исследование (941 против 5518), проспективный анализ подгрупп дал статистически значимые результаты: частота первичной конечной точки составила 12,4% и 17. 3% в группе лечения статинами в сочетании с фибратами и в группе контроля статинами в сочетании с плацебо, соответственно, а лечение статинами в сочетании с фибратами привело к более высокому риску сердечно-сосудистых событий при СД 2 типа Результаты этого исследования согласуются с результатами серии клинических исследований, связанных с бетаблокаторами, таких как HHS, VAHIT, BIP и FIELD. В остальной популяции из примерно 4548 пациентов без атерогенного липидного профиля, включенных в исследование ACCORD Lipid Study, снижение отношения рисков составило всего 10,1%. Окончательный вывод исследователей заключался в том, что неселективная комбинированная стратегия липидного регулирования в популяции пациентов с сахарным диабетом 2 типа не снижает общую частоту сердечно-сосудистых событий по сравнению с применением только статинов. Таким образом, данное исследование не поддерживает рутинное назначение комбинированной липид-модифицирующей стратегии статинов и фибратов пациентам с диабетом 2 типа. Очевидно, что количество людей, включенных в исследование с атерогенным липидным профилем или без него, как значимый конфаундер, сбило окончательные результаты исследования, поскольку количество людей с атерогенным липидным профилем, включенных в исследование ACCORD, значительно не соответствовало эпидемиологическим характеристикам реальных пациентов с диабетом 2 типа или метаболическим синдромом, но анализ подгрупп в конечном итоге не изменил согласованность с многочисленными исследованиями. Выводы: Комбинация соответствующих статинов поверх фибратов или только фибратной терапии не только относительно безопасна, но и может принести пользу пациентам с атерогенным липидным профилем, таким как диабет или (и) метаболический синдром, но пациенты без такого липидного профиля не имеют значительной пользы от этой стратегии лечения. В любом случае, пока не появятся более убедительные исследования, возможно, будет разумно сосредоточиться на полном спектре стратегий модуляции гликемии, артериального давления, липидов, тромбообразования, веса и терапевтических изменений образа жизни.