Ван Цюн1 Ван Ипин2 1 Третья народная больница Чэнду 2 Западнокитайская больница Сычуаньского университета Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — это иммуноопосредованное воспалительное заболевание малых внутрипеченочных желчных протоков, при котором желчные протоки разрушаются гранулемами, что приводит к закупорке желчных протоков и персистирующему холангиту, в результате чего развивается фиброз печени, цирроз, если не будет проведена трансплантация печени, и в конечном итоге печеночная недостаточность. Заболевание часто встречается у женщин среднего возраста. Оно часто встречается у женщин среднего возраста, без расовых различий, с географическими различиями, и часто встречается у европейских женщин [1]. Ван Цюн, отделение гастроэнтерологии, Третья народная больница Чэнду I. Диагностика первичного билиарного цирроза У пациентов с ранним диагнозом почти всегда есть желтуха и ксантомы век. С ростом популярности рутинных биохимических скрининговых тестов постепенно диагностируется первичный билиарный цирроз без желтухи. О естественном течении бессимптомного ПБЦ впервые было сообщено в начале 1970-х гг. У пациентов с поздно подтвержденным положительным АМА, но нормальной функцией печени (вследствие проведения серологических исследований на другие аутоиммунные заболевания), вероятно, появятся гистологические изменения ПБЦ, при этом через 10 лет наблюдения у большинства пациентов развивается слизистая или симптоматический ПБЦ. Существуют различия в стадировании ПБЦ из-за ошибок при взятии образцов для пункционной биопсии печени, и поэтому В целях уменьшения ошибок для стадирования необходимо анализировать не менее 20 сливающихся участков, но одна пункционная биопсия печени часто не соответствует этому критерию. Контрольные диагностические точки: 1. Желтуха, ксантомы век, зуд, функция печени, указывающая на холестаз, положительная АМА и диагностическая пункция печени. У бессимптомных пациентов функция печени, указывающая на холестаз, положительный АМА и положительная диагностическая пункция печени обычно (около 60%) диагностируют ПБЦ. 2. У некоторых бессимптомных пациентов с нормальной функцией печени, положительным АМА и типичными гистологическими изменениями также диагностируется ПБЦ. 3. У некоторых пациентов имеются типичные клинические симптомы, биохимические и гистологические признаки ПБЦ в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, но отрицательный АМА и антиядерные антитела (например, антибиотики). Диагноз ПБЦ также может быть поставлен некоторым пациентам, у которых имеются типичные клинические симптомы, биохимические и гистологические признаки ПБЦ в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, но отрицательный результат на АМА и положительный на антиядерные антитела (ANA) и антитела к гладким мышцам (SMA). Естественное течение первичного билиарного цирроза Metcalf et al. обнаружили[2], что после серопозитивности к АМА, по-видимому, существует длительный субклинический период, но в исследование было включено больше пациентов старше среднего возраста, даже старше 60 лет. Напротив, бессимптомные пациенты обычно на 2-10 лет старше симптоматических, что позволяет предположить, что бессимптомные пациенты не обязательно прогрессируют до симптоматических. Однако существенной разницы в естественном течении заболевания между пожилыми и молодыми пациентами нет. Первоначальное наблюдение за бессимптомными пациентами показало, что у 50% пациентов симптомы проявились в течение 10 лет. Другая небольшая выборка исследований показала, что выживаемость бессимптомных пациентов не зависит от возраста и пола. Многочисленные исследования показали, что хотя бессимптомные пациенты прогрессируют медленнее, чем симптоматические, их выживаемость значительно короче, чем в общей популяции, как бессимптомных, так и симптоматических пациентов: средняя продолжительность выживания симптоматических пациентов составляет 8 лет по сравнению с почти 16 годами для бессимптомных пациентов. За последние 20 лет многочисленные рандомизированные контролируемые исследования показали широкий разброс в естественном течении ПБЦ, при этом примерно у 1/3 бессимптомных пациентов симптомы проявляются в течение 5 лет, а у остальных 2/3 симптомы не проявляются в течение более длительного периода времени. Как только у пациента развивается гипербилирубинемия, естественное течение заболевания легко предсказать. III. Лечение первичного билиарного цирроза ПБЦ — относительно редкое заболевание, и все большее число бессимптомных пациентов включается в исследования для увеличения объема выборки. Иммуносупрессия ПБЦ является аутоиммунным заболеванием и теоретически может лечиться иммуносупрессией, но поскольку ПБЦ чаще встречается у женщин с остеопорозом, применение кортикостероидов противопоказано. Рандомизированные контролируемые исследования иммуносупрессивных препаратов для лечения ПБЦ включают азатиоприн, циклоспорин, метотрексат, преднизон, азотистый горчичник фенилбутират и реактивный стоп, но их применение ограничено либо отсутствием эффекта, либо токсичными побочными эффектами. 1.1 Азатиоприн: Ни одно из исследований не показало, что азатиоприн улучшает выживаемость пациентов. Первое исследование [3] имело неадекватный размер выборки, плацебо-контроль, индекс прекращения исследования и метод «намерение к лечению» не использовался для анализа результатов. Второе исследование [4] включало (248 пациентов), в обеих группах лечения и контроля отсутствовало >20%, и, несмотря на рандомизированный подход, в нем не было стратификации факторов, влияющих на выживаемость, не проводился анализ сопоставимости двух групп на исходном уровне, а для корректировки различий на исходном уровне использовался только множественный регрессионный анализ, с меньшей достоверностью, чем в хорошо спланированном исследовании. За группой лечения наблюдали всего несколько месяцев, а на самом деле должны были наблюдать более 10 лет, тогда как в группе лечения только несколько человек наблюдались более 10 лет, а в контрольной группе никто не соответствовал этому критерию. 32 пациента были исключены из-за неполной информации, и для анализа результатов невозможно было использовать метод «намерение к лечению». Поэтому достоверность результатов по улучшению выживаемости находится под сомнением. 1.2 Циклоспорин: Было опубликовано несколько небольших выборочных исследований и одно крупное (с участием 349 пациентов), и эти исследования также имели те же проблемы, описанные выше. Однако почечная недостаточность возникла у 9% пациентов в группе лечения и вызвала гипертонию у 11%, по сравнению с 1,7% и 1% в группах лечения и контроля, два серьезных побочных эффекта, которые ограничивают его использование. 1.3 Метотрексат (класс А): Одна систематическая оценка [5] включала четыре рандомизированных контролируемых исследования, в которых 370 пациентов были рандомизированы на метотрексат или комбинацию с урсодезоксихолевой кислотой и плацебо. Метотрексат существенно не отличался от плацебо в отношении облегчения зуда, недомогания, улучшения функции печени и побочных эффектов, но уровни щелочной фосфатазы и иммуноглобулина М в сыворотке крови были ниже, чем в контрольной группе, но эта систематическая оценка была низкометодичной. систематическая оценка была низкого методологического качества. Рандомизированное контролируемое исследование[6], опубликованное в виде реферата, включало 60 пациентов, 30 из которых были рандомизированы в группу с низкой дозой (2,5 мг три раза в неделю), с 6-летним наблюдением, при этом билирубин сыворотки крови и показатели факторов риска по шкале Мэйо были выше в группе, получавшей метотрексат, чем в контрольной группе, что позволяет предположить возможное токсическое действие препарата на пациентов с ПБЦ. Крупное многоцентровое исследование в США, сравнивающее урсодезоксихолевую кислоту отдельно с урсодезоксихолевой кислотой в комбинации с метотрексатом, еще не завершено. 1.4 Глюкокортикоиды (класс А): Систематическая оценка [7] включала 2 рандомизированных контролируемых исследования с участием 36 и 40 пациентов соответственно, с использованием плацебо-контроля, но с различными критериями включения и методами рандомизации, скрытыми от глаз, в результате которых не было выявлено существенной разницы в смертности между двумя группами, не описаны показатели сывороточных белков и билирубина, а в группе глюкокортикоидов наблюдалось значительное увеличение побочных эффектов остеопороза. Одна небольшая выборка рандомизированных контролируемых исследований с 3-летним наблюдением[8] подтвердила, что преднизон значительно снизил концентрацию билирубина в сыворотке крови, но у одного пациента ухудшился остеопороз. Другое исследование показало, что одновременный прием дифосфонатов у пациентов, получавших преднизон, стабилизировал концентрацию минералов костной ткани позвонков. Таким образом, терапевтическая ценность кортикостероидов у пациентов с ПБЦ может быть переоценена при использовании соответствующей профилактики. 1.5 Фенилбутират (оценка А): В небольшое выборочное исследование[9] были включены 13 пациентов, рандомизированных на прием 0,5-4 мг/день фенилбутирата. По сравнению с плацебо, у пациентов в группе лечения наблюдалась различная степень миелосупрессии, в результате чего четверо пациентов вышли из исследования, а 30% пациентов были потеряны для последующего наблюдения из-за токсического действия препарата. 1.6 Ответ А: Небольшое рандомизированное контролируемое исследование с коротким периодом наблюдения (6 месяцев)[10] 18 пациентов с ПБЦ, принимавших ответ А, показало некоторую пользу и отсутствие снижения билирубина в сыворотке крови, однако исследование не было достаточно убедительным, и его следует использовать с клинической осторожностью. Существуют и другие терапевтические меры, такие как иммуномодуляция для влияния на течение заболевания, уменьшения фиброза печени или ослабления холестатического процесса. Были оценены два антифибротических препарата — колхицин и D-пеницилламин. 1.7 Колхицин (класс А): одна систематическая оценка [11] включала 11 рандомизированных контролируемых исследований, в которых приняли участие 716 пациентов, рандомизированных на колхицин и плацебо, со смертностью или получением трансплантации печени в качестве конечных точек, и показала, что группы колхицина и плацебо были более эффективны с точки зрения количества смертей (ОР 1,21, 95% ДИ 0,71 — 2,06) или получения трансплантации печени ( RR 1,00, 95% CI от 0,67 до 1,49) статистически не различались. При анализе наихудших событий колхицин не снижал смертность (ОР 0,59, 95% ДИ 0,30-1,15), но улучшал симптомы зуда и существенно не отличался от совместного приема урсодезоксихолевой кислоты. Однако методологическое качество этой систематической оценки было невысоким, а в некоторых исследованиях наблюдался высокий процент пропущенных визитов. Было проведено три исследования, в каждом из которых было менее 100 случаев, и все они использовали почти одинаковые дозы, поэтому результаты мета-анализа трех исследований могут быть достоверными, но они не были опубликованы. В первом испытании в качестве показателя исхода использовался составной показатель «неудача лечения», и не было доказательств того, что этот показатель достоверен, однако в нескольких других клинических испытаниях использовались аналогичные показатели. Обнадеживает то, что результаты двух других исследований показали, что колхицин улучшает функцию печени, билирубин и альбумин в сыворотке крови. Три испытания не показали улучшения симптомов или течения болезни, одно из них показало, что колхицин улучшил выживаемость, хотя наблюдалось только 64 пациента и 10 были пропущены, восемь из которых были в группе колхицина. В другом исследовании показатель пропущенных наблюдений составил 32%. Последнее исследование, с последующим наблюдением в течение 8 лет, показало, что колхицин не улучшил выживаемость пациентов. Таким образом, результаты исследований по использованию колхицина в лечении ПБЦ расходятся, и существует необходимость в проведении высококачественных рандомизированных контролируемых исследований с большой выборкой. 1. 8 D-пеницилламин (класс А): 8 рандомизированных контролируемых исследований с неутешительными результатами[12]. Этот препарат не рекомендуется для лечения ПБЦ из-за большого количества побочных эффектов и высокой частоты пропущенных визитов. Рекомендация: не рекомендуется, учитывая ограниченное количество исследований вышеуказанного препарата или отсутствие доказательств рандомизированных контролируемых исследований. 2. Облегчение холестаза 2.1 Гидрофильные желчные кислоты В 2-летнем предварительном исследовании [13], включавшем 15 пациентов, лечение ПБК урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) 13-15 мг/кг/день привело к значительному снижению концентрации билирубина в сыворотке крови. Впоследствии было проведено множество рандомизированных контролируемых исследований урсодезоксихолевой кислоты в лечении ПБЦ, и постепенно был понятен механизм ее действия, главным образом, снижение токсического воздействия эндогенных гидрофильных желчных кислот на мембраны гепатоцитов, ингибирование реабсорбции эндогенных желчных кислот в терминальной части подвздошной кишки, а также, возможно, иммуномодулирующий эффект и повышение антиоксидантной активности клеток. 2.2 Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) (класс А): 12 рандомизированных контролируемых исследований оценивали эффективность УДХК в лечении ПБЦ, из них 11 исследований с периодом наблюдения более 6 месяцев были подвергнуты мета-анализу [14], но результаты не были опубликованы. Однако в этих исследованиях использовались небольшие дозы УДКА, а некоторые из них имели короткий период наблюдения, что сделало результаты менее значимыми. Все исследования показали, что УДХК значительно снижал уровень билирубина в сыворотке крови в первые 3 месяца лечения, а некоторые исследования предполагали, что билирубин будет повышен у пациентов с конечной стадией заболевания, поэтому пациенты с декомпенсацией должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. Ни одно из исследований не продемонстрировало адекватного улучшения выживаемости пациентов. В трех из четырех крупных рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований использовалась одна и та же доза УДКА (13-15 мг/кг/день) и результаты анализировались по принципу «намерение к лечению», в двух из них использовался показатель «неудачи лечения», а в одном — процентное изменение билирубина в сыворотке крови в качестве конечной точки, и только в этом исследовании рассчитывалась выборка. Только в этом испытании рассчитывалось содержание выборки. Во всех трех испытаниях частота неудач составила менее 20%, при этом сообщалось о небольшом количестве побочных эффектов лекарств. Исходные данные трех испытаний анализировались совместно[15] (не систематическая оценка или мета-анализ), но в двух из испытаний некоторые пациенты были рандомизированы в группу плацебо в начале и переведены в группу лечения через 24 месяца, и результаты анализировались по принципу «намерение к лечению»; эта группа пациентов осталась в группе плацебо на момент анализа результатов и поэтому могла снизить эффективность группы лечения. Полученные результаты свидетельствуют о том, что лечение УДКА в течение более 4 лет продлевает срок, в течение которого пациентам необходимо провести трансплантацию печени. Анализ подгрупп показал, что UDCA не был значительно эффективен у пациентов с ранней стадией ПБЦ и у пациентов в компенсированной фазе, поэтому для определения его эффективности необходимо более длительное наблюдение с увеличенным размером выборки. Четвертое исследование с использованием небольшой дозы UDCA (10-12 мг/кг/день), включавшее 151 пациента с 2-летним наблюдением, не показало улучшения выживаемости пациентов в группе лечения: 8 смертей в группе лечения и 12 смертей в контрольной группе плацебо. Систематическая оценка [16] включала 7 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 1038 пациентов с ПБЦ, получавших умеренные дозы УДКА и плацебо, и показала, что УДКА улучшает биохимические показатели печени, но не недомогание и зуд; замедляет течение ПБЦ, особенно у пациентов на ранних стадиях; и мета-анализ показал снижение числа людей, получающих трансплантацию печени (ОР 0,65, p = 0,01) и снижение смертности и частоты трансплантации печени (модель с фиксированными эффектами: ОР 0,76, p = 0,05; модель со случайными эффектами: ОР 0,77, p = 0,3). Анализ чувствительности показал, что длительное лечение УДКА снижает смертность и частоту трансплантации печени. Таким образом, при длительном применении УДХК может замедлить прогрессирование ПБЦ, но пока нет доказательств того, что он излечивает ПБЦ. Рекомендация: рекомендуется применять УДХК, поскольку это единственный доступный в настоящее время препарат для замедления развития ПБЦ, который имеет мало побочных эффектов. 3. Влияние специфического лечения на другие показатели ПБЦ 3.1 Портальная гипертензия (класс А) Два рандомизированных контролируемых исследования [17, 18] оценивали влияние урсодезоксихолевой кислоты на варикозное расширение вен и внутрипеченочное синусоидальное портальное давление и показали, что группа лечения уменьшила варикозное расширение вен пищевода, но не снизила частоту разрывов варикозных вен и кровотечений. При наблюдении в течение 2 лет увеличение внутрипеченочного синусоидального портального давления было меньше в группе лечения урсодезоксихолевой кислотой, чем в контрольной группе плацебо. 3.2 Остеопороз (класс А) Результаты рандомизированного контролируемого исследования [19] не показали значительного влияния урсодезоксихолевой кислоты на минеральную плотность костной ткани. Небольшая выборка рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих влияние циклоспорина и плацебо на BMD и переломы поясницы у пациентов с ПБК, показала, что циклоспорин снижает потерю костной массы. 3.3 Недомогание и зуд (класс С) Рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих влияние этого симптома, не существует, и лишь в некоторых случаях сообщалось, что урсодезоксихолевая кислота улучшает или ухудшает недомогание и зуд. Предварительные испытания метотрексата показали значительное облегчение недомогания и зуда, но данных неконтролируемых исследований недостаточно. Побочные эффекты лекарств В большинстве исследований не описано токсическое воздействие лекарств на печень, хотя имеются сведения о подавлении костного мозга урсодезоксихолевой кислотой, влиянии на легкие метотрексата, функцию почек и гипертонию циклоспорина и невропатию колхицина. Единственным безопасным и эффективным препаратом является урсодезоксихолевая кислота. III. Перспективы лечения ПБК Урсодезоксихолевая кислота не излечивает ПБК, а лишь задерживает его развитие у некоторых пациентов, и доказательства этого не окончательны. Были проведены небольшие исследования урсодезоксихолевой кислоты в комбинации с метотрексатом, колхицином и преднизолоном, но крупные исследования и рандомизированные контролируемые исследования отсутствуют. Текущее исследование [20], в котором оценивалась выживаемость после трансплантации печени и показатель риска Майо для прогнозирования выживаемости при трансплантации печени, показало, что трансплантация печени значительно улучшает выживаемость пациентов с ПБЦ и является единственным возможным способом лечения ПБЦ. IV. Показатели конечных точек Тяжесть ПБЦ оценивается по уровню билирубина в сыворотке крови или по шкале риска Мэйо и не пропорциональна таким симптомам, как недомогание или зуд. На самом деле, зуд уменьшается при потере компенсации ПБЦ, так же как ксантомы кожи исчезают по мере прогрессирования заболевания. В отличие от других хронических заболеваний печени, при ПБЦ до синусоидальной портальной гипертензии псевдолобулярность и цирроз не выражены, и вероятность осложнения варикозным кровотечением из-за ишемии печени значительно меньше, в то время как неустранимая коагулопатия используется как показатель конечной стадии. Пациенты в компенсированной фазе часто бессимптомны, и предполагалось, что прогноз может быть хуже при сопутствующем аутоиммунном заболевании, но в настоящее время это не подтверждается. Существует четкая корреляция между степенью высокого билирубина сыворотки крови и временем выживания, причем билирубин сыворотки крови является достоверным показателем конечной точки до развития печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени (например, смерти), тогда как обычные биохимические показатели печени, такие как щелочная фосфатаза и трансаминазы, не имеют значения для прогноза ПБЦ. Определенную ценность в оценке прогноза представляют баллы факторов риска (важным показателем которых является сывороточный билирубин), причем наиболее часто используется балл риска Мэйо, и поскольку в нем задействовано мало инвазивных манипуляций, возраст, сывороточный альбумин, время свертывания крови, наличие задержки натрия и/или использование диуретиков, по-видимому, определяют прогноз. В другой небольшой выборке исследований предполагалось, что биопсия печени выявила фиброз или цирроз с более плохим прогнозом, но фиброз или цирроз печени не был показателем конечной точки. Недавнее заметное снижение уровня билирубина в сыворотке крови в результате применения урсодезоксихолевой кислоты не говорит о том, что билирубин в сыворотке крови или показатель риска по шкале Майо не могут быть использованы в качестве показателей прогноза, по крайней мере, в течение 6 месяцев после лечения. Неясно, можно ли использовать билирубин в качестве показателя для оценки времени выживания у пациентов с конечной стадией заболевания, получающих лечение урсодезоксихолевой кислотой. показатель риска по шкале Майо также используется в качестве показателя для пациентов с конечной стадией заболевания до трансплантации печени. Поскольку в последние годы трансплантация печени стала эффективным методом лечения, балл риска Майо также был переоценен для оценки времени выживания после трансплантации. Только клинические испытания с большим количеством образцов биопсии печени могут уменьшить ошибку выборки, и только биопсия печени может точно определить степень агенезии желчных протоков, воспаления печени и фиброза. Нет доказательств того, что титры АМА положительно коррелируют с течением ПБЦ, и единственным достоверным биохимическим показателем прогноза является билирубин сыворотки крови; других показателей прогноза не выявлено. Однако трудно использовать смерть в качестве показателя конечной точки, так как большинство декомпенсированных ПБЦ переводятся на трансплантацию печени. Для определения лечебных мероприятий необходимы достоверные показатели. V. Период трансплантации печени Трансплантация печени как окончательный жизнеспособный метод лечения печеночной недостаточности у пациентов с ПБЦ Трудно определить эффективные показатели трансплантации печени, поскольку она часто выполняется у дополнительных пациентов, таких как неразрешимый зуд и тяжелый остеопороз. Даже когда трансплантация печени проводится у пациентов с печеночной декомпенсацией, период трансплантации печени может варьироваться в зависимости от группы крови, донора, продолжительности медицинского страхования, удаленности от медицинского центра и др. Что в настоящее время исследуется и оценивается 1. Испытание урсодезоксихолевой кислоты и урсодезоксихолевой кислоты в сочетании с метотрексатом при первичном билиарном циррозе. Ссылки 1. Watson RG, Angus PW, Dewar M et al. The demography of primary biliary cirrhosis in Ontari, Canada. Hepatology 1990; 12: 98-105. 2. Metcalf JV, Mitchison HC, Palmer JM et al. Естественная история раннего первичного билиарного цирроза. Lancet 1996; 348: 1399-402. 3. Heathcote J, Ross A, Sherlock S. Проспективное контролируемое исследование азатиоприна. Gastroenterology 1986; 91: 1327-34. 4. Christensen E, Neuberger J, Crowe J , et al. Beneficial effect of azathioprine in primary biliary cirrhosis. Благоприятное действие азатиоприна и прогнозирование прогноза при первичном билиарном циррозе: окончательный результат международного исследования. Gastroenterology 1985; 89: 1084-91. 5. Y Gong, C Gluud. Метотрексат при первичном билиарном циррозе. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Выпуск 3. Ст. 6. Hendrickse M, Rigney E, Giaffer MH, et al. Low-dose methotrexate in primary biliary cirrhosis: long-term results of a placebo-… Hepatology 1997; 26: 248A. 7. M Prince, E Christensen, C Gluud. Глюкокортикостероиды при первичном билиарном циррозе. Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. 8. Mitchison HC, Palmer JM, Bassendine MF, et al. A controlled trial of predinisonlone treatment in J Hepatol 1992; 15: 336-44. 9. Hoofnagle JH, Davis Gl, Schafer DF, et al. Randomized trial of chlorambucil for primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1986; 91: 1327-34. 10. McVormick PA, Scott E, Epstein O, et al. Thalidomide as therapy for primary biliary cirrhosis: the role of the drug. J Hepatol 1994; 21: 496-9. 11. Y Gong, C Gluud. Колхицин при первичном билиарном циррозе. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 2. Art. 12. James OFW. D-пеницилламин при первичном билиарном циррозе. Gut 1985; 26: 109- 13. Poupon R, Poupon RE, Calmus Y, et al. Is ursodeoxycholic acid an effective treatment for primary biliary cirrhosis? Lancet 1987; i: 834-6. 14. Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. No evidence for ursodeoxycholic acid (UDCA) therapy in primary biliary cirrhosis? Lancet in press. 15. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, et al. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1997; 113: 884-90. 16. Shi, Jian. Wu, Cheng. Lin, Yong et al. Long-term effects of mid-dose ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: a meta-analysis. American Journal of Gastroenterology 2006; 101(7): 1529-38. 17. Lindor KD, Jorgensen RA, Диксон ЭР. Урсодезоксихолевая кислота задерживает появление варикозного расширения вен пищевода при первичном билиарном циррозе. Mayo Clin Pro 1997; 72: 1137-40. 18. Huet PM, Huet J. В: Lindor KD, Heathcote EJ, Poupon R (eds), Primary biliary cirrhosis: from pathogenesis to treatment. Лондон: Kluwer Academic, 1998, стр. 87-91. 19. Линдор КД, Джейнс Ч., Криппен Дж. С., и др. Костные заболевания при первичном билиарном циррозе: влияет ли это на развитие заболевания? циррозе: имеет ли урсодезоксихолевая кислота значение? Hepatology 1995; 21: 389-92. 20. Markus BH, Dickson E, Grambsch P, et al. Эффективность трансплантации печени у пациентов с первичным билиарным циррозом. Эффективность трансплантации печени у пациентов с первичным билиарным циррозом. N Engl J Med 1989; 320: 1709-13.