[Аннотация] Цель: обсудить трудности трансплантации печени при рефрактерных рецидивирующих опухолях печени и соображения, касающиеся периоперационного ведения. Методы: Обобщить 31 случай трансплантации печени, выполненный в нашем отделении с сентября 2003 по июнь 2005 года, из которых 15 были рефрактерными рецидивирующими опухолями печени (группа А), а остальные 16 не получали никакого инвазивного лечения до операции (группа В). Отмена глюкокортикоидов и химиотерапия. Результаты: интраоперационное время освобождения больной печени и анапластическая фаза были значительно дольше в группе А, чем в группе В. Количество кровотечений, переливаний крови и использованных гемостатических препаратов было значительно больше, чем в группе В. Два случая хирургической смерти были в группе А. Все выжившие случаи гепатоцеллюлярной карциномы были пролечены системной химиотерапией, а глюкокортикоиды надпочечников были отменены в течение 3 месяцев. К настоящему времени произошло 2 случая рецидива гепатоцеллюлярной карциномы и легочных метастазов, и в обоих случаях перед трансплантацией был тромбоз печеночной вены. Заключение: Трансплантация печени при рефрактерных рецидивирующих опухолях печени сложнее, чем общая трансплантация печени, и требует более высоких требований к оператору. Интраоперационный мониторинг и добавление факторов коагуляции чрезвычайно важны. Периоперационная противоопухолевая терапия и ранняя послеоперационная отмена глюкокортикоидов надпочечников положительно влияют на послеоперационную выживаемость без опухоли. Ключевые слова] Опухоль печени; рецидив; трансплантация печени; химиотерапия Гепатоцеллюлярная карцинома и некоторые доброкачественные опухоли печени рецидивируют после хирургической резекции, и после различных методов лечения не существует другого эффективного варианта лечения. С сентября 2003 г. по июнь 2005 г. в нашем отделении был выполнен 31 случай трансплантации печени, из них 15 случаев — при рефрактерных рецидивирующих опухолях печени. После проведения статистики интраоперационного свободного времени больной печени, времени безпеченочного периода, кровотечения, переливания крови и использования гемостатических препаратов, а также операционной смертности было установлено, что трансплантация печени при рефрактерных рецидивирующих опухолях печени является сложной, а риск значительно выше, чем при трансплантации печени при других заболеваниях печени в конечной стадии. После предварительного исследования было установлено, что трансплантация печени при рефрактерных рецидивирующих опухолях печени является единственным эффективным методом лечения. 1. Данные и методы 1.1 Общие данные С сентября 2003 года по июнь 2005 года в нашем отделении был проведен 31 случай трансплантации печени, включая 1 случай рецидивирующей множественной аденомы печени, 1 случай болезни Вильсона, 1 случай билиарного цирроза, 3 случая постгепатитного цирроза, 11 случаев первичного рака печени и 14 случаев рецидивирующего рака печени. Диагноз был поставлен на основании клинической картины, данных визуализации, сывороточного АФП и результатов патологоанатомического исследования. Один случай рецидивирующей аденомы печени, перенесший 2 гепатэктомии до трансплантации, и 14 случаев рецидивирующей гепатоцеллюлярной карциномы после различных видов лечения были включены в группу рефрактерных рецидивирующих опухолей печени (группа А). 14 мужчин и 1 женщина, возраст 44,5±12,3 лет, 12 случаев с функцией печени класса А и 3 случая класса В по классификации Child. 16 случаев, не получавших инвазивного лечения до трансплантации, были использованы в качестве контрольной группы (группа B), 15 мужчин и 1 женщина, в возрасте 46,6±12,5 лет, с 8 случаями функции печени ChildA класса и 8 случаями B класса. Для статистического анализа вышеуказанные случаи были разделены на две группы, общие условия представлены в таблице 1. 1.2 Лечение 1.2.1 Хирургия В 26 случаях была проведена классическая трансплантация печени in situ, в 5 случаях — трансплантация печени in situ в задней упаковке. В 3 случаях были установлены билиарные Т-образные трубки. В каждой группе один желчный проток был реконструирован путем наложения желчно-кишечного анастомоза, а анастомотическая трубка была установлена для наружного дренирования через тощекишечный воротниковый тоннель; 1.2.2 Предоперационная химиотерапия Капецитабин 1,0 назначался перорально 2 раза в день в 14 случаях гепатоцеллюлярной карциномы и продолжался до трансплантации печени; 1.2.3 Интраоперационная химиотерапия 5-фторурацил 0,5 и митомицин 10 мг назначались во время фазы отсутствия печени; 1.2.4 Послеоперационная химиотерапия Системная химиотерапия начиналась через 3 недели после операции. Схема химиотерапии гепатоцеллюлярной карциномы следующая: оксалиплатин 85 мг/м2 + 5% GS 500 мл IV в течение 4 часов, промывание жидкостью с последующим подталкиванием кальция фолиновой кислоты 300 мг, затем 5-фторурацил 750 мг IV для поддержания в течение 8-10 часов, каждые 2 недели по 6 раз. Режим химиотерапии при холангиокарциноме: гемцитабина гидрохлорид 1000 мг IV и 5-фторурацил 1000 мг IV толчками 1 раз в неделю в течение 3 раз; 1.2.5 Снижение отмены гормонов Общий метилпреднизолон 200 мг IV в 1 день после трансплантации печени, уменьшение на 40 мг ежедневно, переход на пероральные таблетки преднизона 20 мг ежедневно через 1 неделю при злокачественной опухоли, таблетки преднизона 15 мг ежедневно через 2 недели, 1 Через 1 месяц он был заменен на 10 мг, через 2 месяца — на 5 мг, а через 3 месяца прием гормонов был прекращен, а при доброкачественных заболеваниях гормоны использовались в течение 1 года после трансплантации; 1.3 Индекс наблюдения Сравнение интраоперационного времени отсутствия пораженной печени, времени периода отсутствия печени, объема кровотечения, дозы гемостатических препаратов и операционной смертности между двумя группами; 1.4 Статистическая обработка Для сравнения данных измерений между двумя группами использовался t-тест. 2. Результаты 2.1 Интраоперационное исследование в группе А сопровождалось обширными спайками брюшной полости, тяжелым нарушением коллатерального кровообращения и различной степенью анатомических изменений; 2.2 Интраоперационное время освобождения больной печени составило 190,7±41,5 мин в группе А и 130±13,6 мин в группе Б. (p<0,05); время интраоперационной фазы освобождения печени составило 104,7±30,8 мин в группе А и 76±12,5 мин в группе Б. (p<0,05). (p<0,05); 2.3 Интраоперационное кровотечение составило 8637,3±5311,4 мл в группе А и 2135±706,3 мл в группе В. (p<0,05); 2.4 Интраоперационная дозировка гемостатических препаратов в обеих группах; 2.5 Два пациента в группе А умерли от острой почечной недостаточности и инфекционного шока, вызванного множественной органной недостаточностью, на 1 и 3 неделе после операции соответственно. Все выжившие пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой завершили или должны были пройти послеоперационную химиотерапию, а самый длительный пациент прожил без опухоли более 14 месяцев. В двух случаях развилась рецидивирующая гепатоцеллюлярная карцинома и метастазы в легких более чем через 1 месяц и 2 месяца после трансплантации, соответственно, и в обоих случаях до трансплантации был тромбоз печеночных вен. В другом случае рецидивирующей аденомы печени рецидив опухоли не наблюдался. Большинство рецидивирующих опухолей печени - это гепатоцеллюлярная карцинома, а 5-летняя выживаемость без опухоли после гепатэктомии, по последним данным, составляет всего 10,5% [1]. Высокая частота рецидивов гепатоцеллюлярной карциномы напрямую влияет на прогноз гепатоцеллюлярной карциномы. Рецидивирующая гепатоцеллюлярная карцинома становится все более неэффективной после многократных резекций печени, химиоэмболизации печеночной артерии и инъекций безводного спирта, и дальнейшее лечение становится очень сложной задачей, поскольку контроль над опухолью и функция печени ухудшаются. В настоящее время, с развитием и популярностью технологии трансплантации печени, трансплантация печени стала одним из важных вариантов лечения опухолей печени. Martinez AD et al[2] сообщили, что операционная смертность при трансплантации печени по поводу гепатоцеллюлярной карциномы составила 27,5%, а частота рецидивов гепатоцеллюлярной карциномы - 18,8%. . Однако имеется мало сообщений о трансплантации печени при рецидивирующих опухолях печени после различных повторных курсов лечения, что может быть связано со сложностью этих случаев, множественностью опухолей, трудностью хирургического вмешательства и плохим прогнозом. Для этой группы пациентов трансплантация печени является единственным эффективным последним средством. Пятнадцать случаев из этой группы были пролечены с помощью предоперационной резекции печени, химиоэмболизации печеночной артерии и введения безводного спирта, но опухоль все еще оставалась неконтролируемой, и ожидаемое время выживания для всех них не превышало 2 месяцев. Авторы пришли к выводу, что показаниями к трансплантации печени при рецидивирующих опухолях печени являются: (1) рецидивирующая опухоль с печеночной недостаточностью и отсутствием других эффективных методов лечения; (2) рецидивирующий рак печени с тромбозом воротной вены, не инвазировавшей главную воротную вену; (3) явное отсутствие внепеченочных метастазов; (4) безуспешность других методов лечения. Трудности трансплантации печени при рефрактерной рецидивирующей опухоли печени можно увидеть через интраоперационное исследование и сравнение объема кровотечения: (1) многократные операции, химиоэмболизация печеночной артерии и введение безводного спирта привели к обширным и плотным околопеченочным спайкам, тяжелому нарушению функции печени, плохой компенсации и высокому портальному давлению, поэтому было трудно освободить больную печень, с большой травмой и большим кровотечением, поэтому время освобождения больной печени в группе А было значительно дольше, чем в группе В. Группе А требовалось больше времени для травматического гемостаза, чем группе В на этапе освобождения печени. (2) Изменения в анатомической структуре и положении задней нижней полой вены и первой печеночной вены могут легко привести к кровотечению из-за интраоперационной ошибки. В одном случае в группе А рубец от спайки второй печеночной вены вызвал нечеткую анатомическую структуру, и боковая стенка нижней полой вены была разрезана во время освобождения верхней печеночной вены, кровотечение составило 1000 мл в течение 2 минут. Артериальное давление пациента было быстро снижено до 60/40 мм рт. ст., и ему немедленно было сделано два переливания крови под давлением, а дистальный конец разрыва был восстановлен путем пережатия указательного и большого пальцев. Интраоперационное кровотечение также отражало, что сложность и риск операции при рефрактерных рецидивирующих опухолях печени гораздо выше, чем при общей трансплантации печени, и требует не только искусной техники сосудистого анастомоза, но и большого опыта резекции печени и прочных основ анатомии печени. Основной проблемой трансплантации печени при рефрактерных рецидивирующих опухолях печени является сложность резекции пораженной печени, что часто приводит к массивным кровотечениям во время резекции печени. Особенно важно своевременное введение различных факторов свертывания и пептидаз для улучшения коагуляции и подавления гиперфибринолиза. Тромбиногеновый комплекс и фибриноген обычно используются для остановки кровотечения, но зачастую трудно добиться значительного гемостатического эффекта. Активированный рекомбинантный фактор коагуляции VII связывается с тканевым фактором и активирует фактор коагуляции X. Активированный фактор коагуляции X запускает превращение протромбинового комплекса в тромбин, а затем в фибрин через фибриноген, что оказывает значительное влияние на контроль массивного интраоперационного кровотечения. Пептидаза препятствует деградации фибрина фибринолитическими ферментами и уменьшает лизис тромба. Комбинация этих препаратов была эффективна для уменьшения кровотечения из больших травмированных областей. Из-за более высокой кровопотери в группе А добавление факторов свертывания крови соответственно выше, чем в группе В. Чтобы уменьшить количество рецидивов после трансплантации печени по поводу рака печени, авторы проводили периоперационную химиотерапию во всех случаях рака печени. Нет убедительных доказательств того, что предоперационная TACE может продлить время выживания пациентов после трансплантации печени. Более того, TACE может вызвать застой и отек в больной печени, интимальное повреждение печеночной артерии и увеличить посттрансплантационные осложнения, поэтому предоперационная TACE больше не проводится и заменяется пероральным капецитабином. Капецитабин - это новый препарат фторурацила, который эффективен при злокачественных опухолях ЖКТ, удобен в применении и обладает менее токсичными побочными эффектами. В этой группе случаев после предоперационного введения капецитабина не было выявлено усугубления печеночной недостаточности. Интраоперационный фторурацил и митомицин, введенные внутривенно через периферическую вену во время фазы отсутствия печени, могут убить опухолевые клетки в циркулирующей крови. Учитывая, что большинство рецидивирующих гепатоцеллюлярных карцином предоперационно лечились с помощью TACE и могут быть устойчивы к опухоли, мы решили после операции провести профилактическую химиотерапию оксалиплатином, 5-фторурацилом и фолиновой кислотой кальция. Для пациентов с холангиокарциномой послеоперационная химиотерапия проводилась гемцитабином, который является относительно чувствительным. При таком лечении все пациенты выжили без опухолей, за исключением двух послеоперационных смертей и двух рецидивов метастазов у пациентов с тромбозом печеночной вены до трансплантации. Mazzaferre V et al[4] сообщили, что наименьшая частота рецидивов гепатоцеллюлярной карциномы наблюдалась при прекращении приема стероидных препаратов в течение 3-6 месяцев после трансплантации печени по поводу гепатоцеллюлярной карциномы. Риск рецидива гепатоцеллюлярной карциномы увеличивался почти в четыре раза, если пациент после операции получал длительную стероидную терапию [5]. В наших случаях глюкокортикоиды были снижены в ранние сроки и прекращены через 3 месяца после операции. Рецидив или метастазы рака печени возникли только в двух случаях, причем значительное влияние на это оказал тромбоз сосудов рака. Долгосрочная эффективность трансплантации печени при рефрактерных рецидивирующих опухолях печени требует дальнейшего наблюдения, и в настоящее время изучаются различные меры по снижению частоты рецидивов опухолей после трансплантации. Авторы считают, что трансплантация печени на сегодняшний день является единственным эффективным методом лечения рефрактерных рецидивирующих опухолей печени.