Neuromyelitis Optica (NMO) — это воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое в первую очередь поражает зрительный нерв и спинной мозг. НМО долгое время считался подтипом рассеянного склероза (РС), но существует много доказательств того, что он имеет множество клинических и патологических проявлений, отличных от РС, и поэтому может быть отдельной единицей заболевания.
1. клиническая картина
НМО преобладает у женщин, число рецидивов у женщин в три раза больше, чем у мужчин, а средний возраст начала заболевания составляет почти 40 лет, что на 10 лет позже, чем при классическом РС. НМО могут предшествовать симптомы вирусной инфекции, такие как головная боль, лихорадка, миалгия, респираторные или желудочно-кишечные симптомы.
Когда первый приступ неврита зрительного нерва (НЗН) при НМО достигает своего пика, около 40% пораженных глаз практически слепнут. ОН может быть односторонним или двусторонним. Острые симптомы НМО зрительного нерва тяжелые, с ретробульбарной болью или без нее. Могут быть различные формы дефектов поля зрения. Рецидивирующая ОН часто оставляет некоторые нарушения зрения. У некоторых пациентов при вскрытии могут быть обнаружены хронические демиелинизирующие изменения в зрительном нерве и зрительном перекресте.
Классический острый миелит может проявляться в виде полной перерезки спинного мозга с тяжелым нарушением двигательной, сенсорной и сфинктерной функции с обеих сторон спинного мозга от нескольких часов до нескольких дней, в то время как при классическом РС подобные проявления встречаются редко. Признак Лермитта, эпизоды болезненного мышечного спазма и корешковые боли относительно часто встречаются у пациентов с рецидивами.
Современные клинико-диагностические критерии НМО улучшили дифференциальную диагностику от РС. Пациенты с классическим РС могут иметь симптомы ОН и спинного мозга в течение болезни, но они не такие же, как пациенты с НМО; при отслеживании случаев НМО было обнаружено, что пациенты, которые имеют неоптические симптомы спинного мозга на ранней стадии болезни, более склонны к развитию других типов РС. нистагм, головная боль и т.д. В очень редких случаях НМО наблюдается паралич экстраокулярных мышц, эпилепсия, атаксия, дизартрия, энцефалопатия, вегетативная дисфункция и периферическая нейропатия. Большинство диагнозов НМО следует ставить с осторожностью при наличии клинических признаков вовлечения головного мозга и ствола мозга.
При НМО нарушения зрения тяжелые, а выздоровление плохое, в то время как РС протекает относительно без осложнений, редко затрагивает обе стороны и хорошо восстанавливается. Поражение спинного мозга при РС часто бывает односторонним, а симптомы часто асимметричны. В отличие от этого, НМО часто бывает двусторонним и имеет относительно симметричные симптомы, но редко вовлекает ствол и головной мозг.
2. Естественная история и течение НМО
НМО имеет отличные от типичного РС клинические и визуализационные признаки и результаты лабораторных исследований, поэтому эти особенности заболевания диктуют, что НМО имеет свои собственные независимые диагностические критерии. Пациенты с диагнозом НМО могут иметь монохронное или мультитемпоральное течение. За несколько лет наблюдения было установлено, что менее 25% случаев НМО с односторонним или двусторонним ОН и миелитом имеют монохронное течение без дальнейшего клинического ухудшения. У подавляющего большинства пациентов наблюдается рецидивирующее течение, когда первый эпизод ОН и миелита происходит с разницей в несколько недель или даже лет, но в течение нескольких месяцев или лет ОН, миелит или оба эпизода повторяются вновь. В большинстве случаев рецидивирующее течение возникает раньше. Исходя из диагностических критериев НМО, процент пациентов с рецидивирующим течением в клинической практике составляет 55% в 1 год, 78% в 3 года и 90% в 5 лет.
Так называемый оптикоспинальный тип РС или азиатский тип РС в Японии имеет ту же клиническую картину, нейровизуализацию и патологические особенности, что и случаи мультитемпорального НМО, зарегистрированные в Северной Америке. Чистый» оптико-спинальный РС (определяемый как клиническое наблюдение в течение более 5 лет, показывающее вовлечение только зрительного нерва и спинного мозга, с нормальной МРТ черепа, за исключением аномалий зрительного нерва) по сути является тем же самым, что и рецидивирующий НМО. Более того, сывороточные аутоантитела, используемые для дифференциации НМО от РС, также положительны у большинства японских пациентов с оптикоспинальным РС.
Характерные клинические проявления и лабораторные тесты на ранних стадиях заболевания помогают дифференцировать моно- и мультитемпоральный НМО и полезны как для диагностики, так и для прогноза. Изначально МРТ и ЦСЖ не считались прогностически значимыми в отношении течения и тяжести заболевания. Недавние исследования подтвердили, что у пациентов с почти одновременным двусторонним ОН и миелитом чаще наблюдается монохронное течение. Другие независимые факторы риска полифазного течения включают принадлежность к женскому полу (отношение женщин к мужчинам = 10) и менее выраженные двигательные нарушения на момент первого эпизода миелита (отношение рисков = 0,48 на каждый 1 балл снижения по шкале оценки двигательных нарушений). Тяжесть первого эпизода ОН не была независимым фактором риска, предсказывающим течение заболевания. Эти прогностические параметры помогают определить необходимость профилактического применения иммуносупрессивной терапии на ранних стадиях заболевания и могут служить ориентиром для определения тенденций течения заболевания и стратегии лечения.
Хотя у пациентов с монохроническим НМО эпизоды протекают тяжелее, долгосрочный прогноз лучше, чем у пациентов с полихроническим НМО, без рецидивов и без дальнейшего прогрессирования остаточного неврологического дефицита. 22% пациентов с монохроническим ОН имеют остаточные нарушения зрения по крайней мере на одном глазу, и более 50% выздоравливают. Однако у большинства пациентов с миелитом наблюдается умеренная степень постоянной остаточной слабости по крайней мере в одной конечности и дисфункция сфинктера, а 31% пациентов страдают моноплегией или параплегией. 5-летняя выживаемость пациентов с монохроническим НМО составляет около 90%, а причина смерти не связана напрямую с НМО или осложнениями, возникающими при постельном режиме.
Подобно типичному РС, течение рецидивирующего НМО состоит из множества непредсказуемых отдельных эпизодов, разделенных месяцами или годами. Хотя НМО может протекать тяжело, с нарастающим неврологическим дефицитом, естественная история рецидивирующего НМО заметно отличается от истории классического РС. Более половины пациентов с рецидивирующим НМО имеют тяжелые необратимые нарушения зрения по крайней мере на одном глазу или не могут ходить в течение пяти лет после начала заболевания из-за параплегии или моноплегии. Это контрастирует с РС, при котором большинство пациентов хорошо восстанавливаются (или выздоравливают) после первого эпизода, и повреждения остаются относительно слабыми до вторично-прогрессирующей фазы.
Частота рецидивов НМО варьируется в широких пределах. Период ремиссии может длиться всего несколько недель или до 10 лет и более. 5-летняя выживаемость при рецидивирующем НМО составляет примерно 68%, и все случаи смерти связаны с дыхательной недостаточностью, вызванной миелитом. Фактическая частота случаев дыхательной недостаточности, связанной с миелитом, может быть ниже, поскольку некоторые более легкие случаи того, что на самом деле является НМО, диагностируются как РС на основании диагностических критериев, существовавших до пересмотра. Рецидивы НМО протекают более симптоматично, чем рецидивы РС, и долгосрочный план лечения должен быть разработан на ранней стадии течения НМО.
3. лабораторные исследования
Также полезны анализы цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). У 30% пациентов с острым миелитом при НМО количество клеток в ЦСЖ повышено, а WBC превышает 50 клеток/мм3, что редко встречается при типичном РС. Классификация клеток ЦСЖ преимущественно нейтрофильная, что также редко встречается при РС.
Методы электрофореза и иммунофиксации показали, что примерно у 85% пациентов с РС была по крайней мере одна олигоклональная полоса. Напротив, при НМО частота положительных олигоклональных полос в ЦСЖ (20-40%) и другие аномальные иммуноглобулины (IgG), такие как скорость синтеза IgG, встречаются редко.
Электрофизиология имеет диагностическое значение при НМО, а зрительные вызванные потенциалы полезны как вспомогательное средство в диагностике пациентов с субклиническим поражением зрительного нерва, у которых наблюдается только рецидивирующий миелит.
В сыворотке крови пациентов с НМО часто обнаруживается одно или несколько аутоантител, таких как антинуклеарные, анти-двухцепочечные ДНК, экстрагируемый ядерный антиген (ENA) и антитиреоидные антитела.
Группа из клиники Майо сообщила о выявлении нового сывороточного аутоантитела, которое может быть использовано для дифференциации НМО от классического РС. NMO-IgG является первым специфическим биологическим маркером НМО и, если будет доказана его эффективность, может также стать надежной диагностической основой на ранних стадиях патогенеза.
4. МРТ
МРТ головы может быть полезной в диагностике НМО. У пациентов с рецидивирующим невритом зрительного нерва и миелитом диагноз НМО лучше подтверждается нормальными результатами МРТ черепа или только неспецифическими поражениями белого вещества, которые не соответствуют диагностическим критериям визуализации РС. Пациенты с историей рецидивов с поражением белого вещества, которое накапливается со временем, но проявляется в виде неспецифических пятнистых поражений, также не соответствуют диагностическим критериям для визуализации РС. Как и при всех первичных демиелинизирующих заболеваниях, существуют клинические исключения, которые могут протекать очень похоже на НМО, но с поражением мозга и ствола головного мозга, напоминающим РС. Поэтому подобные случаи должны отрицать возможность НМО.
Большинство пациентов с НМО имеют поражения спинного мозга в трех или более позвоночных сегментах, с поражениями, расположенными в непосредственной близости друг от друга, и значительным усилением гадолиния. В отличие от этого, поражения спинного мозга у пациентов с РС редко превышают 2 позвонка и в основном располагаются на периферии спинного мозга. Со временем поражение спинного мозга при НМО изменяется от отека и выраженного усиления до стойкого аномального интрамедуллярного сигнала Т2 с сегментарной атрофией спинного мозга.
5. Патологические проявления и иммунные механизмы
Зрительная нейропатия при НМО проявляется потерей миелина и легкой воспалительной клеточной инфильтрацией. Мозговая ткань приблизительно нормальна или имеются небольшие участки пятнистой потери миелина, гиперплазии глиальных клеток и перитубулярной воспалительной клеточной инфильтрации.
В острой фазе поражения спинного мозга имеется множество характерных изменений. Грубый вид спинного мозга показывает отек, размягчение и образование полостей. Микроскопические изменения от легкой воспалительной демиелинизации до полного кровоизлияния и некроза наблюдаются в перитубулярных областях серого и белого вещества. В большинстве случаев наблюдается сильная инфильтрация нейтрофилами, эозинофилами и другими белыми кровяными клетками. Эта более тяжелая картина воспалительной клеточной инфильтрации полностью отличается от слабой инфильтрации с преобладанием лимфоцитов при классическом РС. Роль эозинофилов в патогенезе НМО неясна и может быть либо первичным ответом, либо вторичным по отношению к активации С5а-фрагментов комплемента. Последние иммунопатологические исследования биопсий и аутопсий образцов спинного мозга подтверждают связь НМО с гуморальным иммунитетом, при этом отложения IgG и неоантигенов C9 (маркеры активации комплемента) обнаруживаются в областях активного разрушения миелина, а также в стенках сосудов с гиперплазией сосудов и фиброзными изменениями.
6. Критерии диагностики
Вингерчак и др. предложили новые диагностические критерии НМО в 1999 году, которые были следующими
Необходимые условия.
(1) неврит зрительного нерва.
(2) Острый миелит.
(3) Отсутствие поражения за пределами зрительного нерва и спинного мозга.
Основные вспомогательные условия.
(1) Отрицательная МРТ черепа при поступлении (нормальная или не соответствующая критериям диагностической визуализации РС).
(2) МРТ спинного мозга с аномальным сигналом Т2 в ≥3 позвонках.
(3) Повышенное количество клеток в ЦСЖ (WBC/mm3 > 50) или нейтрофилов/mm3 > 5.
Вторичные вспомогательные условия.
(1) двусторонний неврит зрительного нерва.
(2) Постоянная острота зрения ниже 20/200 хотя бы на одном глазу.
(3) Стойкая слабость в одной или нескольких конечностях, связанная с заболеванием (степень 2 по шкале MRC или ниже).
НМО может быть рассмотрен при наличии всех вышеперечисленных критериев и одного первичного или двух вторичных поддерживающих состояний, а также при исключении возможности поражения спинного мозга зрительного нерва вследствие других аутоиммунных заболеваний.
В 2006 году Wingerchuck и др. объединили иммуноанализ и обнаружили, что позитивность антител NMO-IgG в сыворотке крови у пациентов с НМО составляет 76%, а специфичность — 94%. В результате диагностические критерии были изменены путем удаления вторичных вспомогательных условий, сохранения первых двух обязательных и первичных вспомогательных условий и замены третьего условия, изменения количества клеток в ЦСЖ, на положительные антитела NMO-IgG в сыворотке крови.
7. Лечение
Все рекомендуемые в настоящее время схемы лечения представляют собой отдельные опыты лечения и небольшие, неконтролируемые тематические исследования. Лечение включает моно- и мультитемпоральное лечение обострений НМО, профилактику осложнений и реабилитационные мероприятия. Длительная иммунотерапия должна применяться только для пациентов с рецидивирующим НМО.
Внутривенные кортикостероиды, обычно метилпреднизолон 1000 мг/день или дексаметазон 200 мг/день в течение 5 дней, могут применяться при прогрессировании и ухудшении острой фазы неврита зрительного нерва и миелита. Переход на пероральный преднизон после прекращения приема инъекционных кортикостероидов часто используется как часть мер по предотвращению повторных приступов НМО. Пациенты, состояние которых не улучшается при лечении высокими дозами кортикостероидов или у которых возникают новые обострения, должны быть подвергнуты плазмообменной терапии в течение нескольких дней.
У пациентов с рецидивирующим НМО наблюдается постоянное нарастание симптомов из-за поэтапного развития неврологических нарушений. Вторично-прогрессирующее течение НМО редко проявляется клинически, поэтому актуальным становится продление периода ремиссии и, таким образом, изменение естественного течения заболевания. К сожалению, на сегодняшний день не существует рандомизированных контролируемых исследований, посвященных этому аспекту лечения. Комбинация азатиоприна и преднизона используется в качестве профилактики первой линии у пациентов с рецидивирующим НМО.
Небольшие дозы преднизона (5-15 мг/день или каждый второй день) эффективны для контроля симптомов, но часто оказываются неэффективными при попытке снижения дозы. Иногда проявляются неврит зрительного нерва и миелит, в то время как в других случаях наблюдается усиление дисфункции нижних конечностей без клинических или визуализационных признаков нового поражения.
Сообщается о первом успехе лечения НМО моноклональным антителом ритуксимаб (торговое название Meroval), которое направлено против иммунных клеток CD20+. Обоснованием для лечения ритуксимабом является то, что он очищает В-клетки, которые вырабатывают антитела в ответ на гуморальные иммунные нарушения. ритуксимаб хорошо переносится. Ритуксимаб хорошо переносится и может быть использован в качестве препарата второй линии у пациентов с НМО, которые считают, что их болезнь продолжает прогрессировать. Благодаря быстрому началу действия, он также может использоваться в качестве препарата первой линии у пациентов с тяжелой активной формой заболевания, однако данные этого исследования очень ограничены.
В заключение следует отметить, что современная иммунопатология и тщательные клинические наблюдения позволяют предположить, что азиатский оптико-хиропрактический РС и НМО могут быть одним и тем же заболеванием, но отличаться от РС. Конечно, до сих пор ведутся споры о том, является ли НМО подтипом РС, и многие вопросы, касающиеся распределения конкретных участков поражения, патогенеза гуморального и клеточного иммунитета, а также диагностических и терапевтических аспектов каждого из них, требуют ответа в крупных клинических исследованиях.