Нейромиелит зрительного нерва (НМО), также известный как болезнь Девича, является иммуноопосредованным первичным воспалительным демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы (ЦНС), которое в первую очередь поражает зрительный нерв и спинной мозг. Optic neuromyelitis optica чаще встречается в азиатских популяциях, таких как Китай и Япония с воспалительными демиелинизирующими заболеваниями ЦНС, и реже в западных популяциях Европы и США.
Долгое время обсуждалось, является ли НМО отдельным заболеванием или подтипом рассеянного склероза (РС), но последние исследования выявили NMO-IgG как более специфический иммуномаркер НМО. NMO-IgG представляет собой антитело к аквапорину-4 (AQP4), который распределен в астроцитах ЦНС. педункулы, последняя участвует в формировании гематоэнцефалического барьера. В отличие от РС, НМО является воспалительным демиелинизирующим заболеванием ЦНС, при котором преобладает гуморальный иммунитет, а клеточный иммунитет является вторичным. Поскольку НМО отличается от РС по иммунным механизмам, патологическим изменениям, клиническим и визуализационным изменениям, лечению и прогнозу, НМО рассматривается как заболевание, отличное от РС. Поэтому ранняя идентификация НМО и РС должна основываться на соответствующих клинических признаках, особенностях визуализации и сывороточных антителах AQP4, а лечение должно быть дифференцировано соответствующим образом.
I. Диагностика оптического нейромиелита optica
(i) Клиническая картина
Нейромиелит зрительного нерва гораздо чаще встречается у женщин, чем у мужчин, соотношение женщины:мужчины составляет 5-10:1, что гораздо выше, чем соотношение женщины:мужчины при РС (2:1). Неврит зрительного нерва может возникать односторонне, с интервалами или одновременно в обоих глазах. Начало заболевания быстрое и быстро прогрессирует, а потеря зрения может привести к слепоте. В частности, такие нарушения, как двусторонний паралич нижних конечностей, двусторонние сенсорные нарушения и задержка мочи, значительно хуже, чем при РС, а также чаще наблюдаются радикулярная невралгия, болезненные мышечные спазмы и признак Лермитта. Симптомы часто ухудшаются или достигают пика в течение нескольких дней у большинства пациентов. Восстановление зрительных нарушений у пациентов с НМО происходит хуже, чем при РС, а при шоковой терапии высокими дозами метилпреднизолона зрительные нарушения у пациентов с НМО менее эффективны, чем при РС. Некоторые НМО могут вовлекать ствол мозга и проявляться в виде головокружения, нистагма, диплопии, неукротимой эрекции и рвоты, захлебывания водой и дисфагии. Некоторые НМО являются исключительно поражением зрительного нерва и спинного мозга без внутримозговых поражений, а некоторые НМО могут выявить несколько демиелинизирующих поражений в головном мозге, которые опять же не соответствуют критериям диагностической визуализации РС.
От % до 90% пациентов с НМО имеют рецидивирующее течение заболевания, при этом у 60% пациентов рецидив наблюдается в течение 1 года, а у 90% — в течение 3 лет. Небольшая часть НМО на Западе имеет монохроническое течение, обычно с двусторонним невритом зрительного нерва и миелитом, возникающими одновременно или в непосредственной близости (в течение 1 месяца), и неврологический дефицит может быть более тяжелым при монохроническом НМО, чем при рецидивирующем НМО.
В целом, прогноз при НМО хуже, чем при РС. Примерно половина пациентов имеют значительные нарушения зрения на один глаз или слепнут в течение 5 лет, и примерно 50% пациентов с рецидивирующим НМО не могут самостоятельно ходить через 5 лет после начала заболевания. В отличие от РС, НМО реже переходит во вторично-прогрессирующую форму.
Некоторые пациенты с НМО могут иметь другие аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка, сухой синдром, смешанное заболевание соединительной ткани, миастения гравис, гипертиреоз, тиреоидит Хашимото, нодозный полиартериит и т.д. Другие аутоиммунные антитела, такие как антинуклеарные антитела, анти-SSA/SSB антитела и антикардиолипиновые антитела, также могут быть обнаружены в сыворотке. Однако следует внимательно следить за тем, чтобы отличать первичный НМО от вторичного (например, вследствие СКВ) поражения спинного мозга зрительного нерва.
(ii) Расстройства спектра оптического нейромиелита (NMOSDs) относятся к НМО и связанным с ним заболеваниям, большинство пациентов имеют положительную сыворотку NMO-IgG, но клиническая картина отличается.
1. Классический НМО Девича — это монофазное течение острого неврита зрительного нерва и миелита, с двусторонним невритом зрительного нерва и миелитом, возникающим одновременно или в непосредственной близости друг от друга, с поражением только зрительного нерва и спинного мозга. Об этом монохронном НМО сообщалось на Западе, но в Азии он встречается редко, а случаи китайского НМО в основном рецидивируют.
Рецидивирующий НМО чаще встречается в Азии, с повторяющимися эпизодами одностороннего или двустороннего неврита зрительного нерва и миелита. По сравнению с монохроническим НМО, рецидивирующий НМО чаще встречается у женщин, с соотношением женщин и мужчин до 10:1, имеет более старший возраст начала, чем РС, и может быть связан с другими аутоиммунными заболеваниями или положительными аутоиммунными антителами. Рецидивирующий НМО может проявляться легкими признаками поражения ствола мозга, такими как нистагм, диплопия, тошнота, дизартрия и дисфагия. У азиатских пациентов некоторые виды НМО относятся к этому типу РС. Для пациентов с демиелинизирующими поражениями, всегда затрагивающими только зрительный нерв и спинной мозг, поражениями спинного мозга длиной более 3 позвоночных сегментов и положительным сывороточным NMO-IgG следует рассматривать рецидивирующий НМО.
Рецидивирующий НМО связан с атипичными внутримозговыми поражениями. МРТ головного мозга обычно нормальна при первой презентации, но позже в ходе болезни МРТ может показать неспецифические, атипичные поражения головного мозга. Эти очаги обычно не усиливаются и чаще всего имеют перивентрикулярный тип, например, гипоталамический, таламический, тривентрикулярный и перивентрикулярный. Большинство пациентов серопозитивны по NMO-IgG.
4. рецидивирующий неврит зрительного нерва или рецидивирующий острый миелит (синдромы высокого риска развития НМО), рецидивирующий неврит зрительного нерва или рецидивирующий миелит, имеет высокую частоту позитивности сыворотки NMO-IgG. Этот тип может быть ранним проявлением НМО.
(iii) Вспомогательные тесты
1. исследование цереброспинальной жидкости: у некоторых пациентов с НМО наблюдаются отклонения от нормы при исследовании цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), такие как слегка повышенное количество лейкоцитов, некоторые из которых даже превышают 50×106/л. Часто встречаются нейтрофилы и даже эозинофилы, в то время как при рецидивах РС лейкоциты ЦСЖ в основном нормальны, а самый высокий показатель обычно ниже 50×106/л. Частота положительных олигоклональных полос ЦСЖ у пациентов с НМО (<20%) значительно ниже, чем у пациентов с РС (около 85% на Западе). Частота положительных олигоклональных полос в ЦСЖ была значительно ниже у пациентов с НМО (<20%), чем у пациентов с РС (около 85% на Западе). Эти изменения в ЦСЖ имеют определенное справочное значение в идентификации РС.
Тест на NMO-IgG (антитела AQP4) в сыворотке крови: NMO-IgG является относительно специфическим маркером аутоантител при НМО, который в основном экспрессируется на астроцитарной ножке гематоэнцефалического барьера; антитела AQP4 в сыворотке крови при НМО в основном положительные, а антитела AQP4 в сыворотке крови при РС в основном отрицательные; поэтому позитивность NMO-IgG является одним из эталонных оснований для дифференциации НМО от РС. Существуют различные методы выявления NMO-IgG, но чувствительность и специфичность непрямой иммунофлуоресценции при клеточной трансфекции выше.
3. МРТ-исследование
МРТ характеризуется длинными сегментарными воспалительными демиелинизирующими поражениями в спинном мозге, обычно длиной ≥3 последовательных позвоночных сегментов, при этом поражения располагаются в центре спинного мозга на аксиальных изображениях, вовлекая большую часть серого вещества и часть белого вещества. Поражение в основном наблюдается в шейном и грудном сегментах. В острой фазе спинной мозг отечен, а в тяжелых случаях можно увидеть полостные изменения. У больных РС поражение спинного мозга составляет ≤2 последовательных позвоночных сегментов в длину и располагается преимущественно в белом веществе, часто с одной стороны, с небольшим отеком спинного мозга в острой фазе и без значительной атрофии спинного мозга в фазе ремиссии. Поэтому длительные демиелинизирующие поражения спинного мозга являются важным показателем для дифференциации РС от НМО.
Пораженный зрительный нерв показывает отек и утолщение, с длинными сигналами Т1 и длинными сигналами Т2 в оболочке зрительного нерва. Патология демонстрирует, что воспалительная реакция зрительного нерва вызывает локальную обструкцию циркуляции спинномозговой жидкости, что приводит к появлению T2-взвешенного изображения с "гусеницеподобным" высоким сигналом. У некоторых пациентов без гиперметропии подобная картина все же присутствует. По мере прогрессирования заболевания у некоторых пациентов могут наблюдаться точечные высокосигнальные изменения в зрительном нерве. Сканирование с усилением показывает небольшие полосы усиления в пораженном зрительном нерве.
Более половины пациентов имеют изначально нормальные результаты МРТ головного мозга, но при последующих обследованиях МРТ могут быть обнаружены аномальные неспецифические поражения. Большинство этих поражений небольшие и неспецифические и не соответствуют критериям диагностической визуализации РС, некоторые из них находятся в подкорковой области, а некоторые расположены в гипоталамусе, таламусе, тривентрикулярной, перивентрикулярной и педункулопонтинной областях.
4. латентность зрительного вызванного потенциала P100 значительно увеличена, некоторые волны имеют сниженную амплитуду или не вызываются. Длительный P100 также наблюдается у нескольких пациентов без нарушения зрения.
5. Тест на GFAP в сыворотке крови: имеет значение для отличия НМО от РС. GFAP часто значительно повышен в острой фазе НМО, в то время как в острой фазе РС он в основном нормальный.
Частота положительных сывороточных ANA у пациентов с НМО составила 44,4% (36/81), из которых положительные показатели ANA, anti-dsDNA, anti-adherent antibody (ACA), anti-SSA antibody и anti-SSB antibody составили 35,8% (29/81), 6,2% (5/81), 1,2% (1/81), 24,7 (20/81), 8,6% (7/81), и только один случай положительных ANA в группе МС (1/49).
(iii) Диагностические критерии
(1) Необходимые условия: (1) неврит зрительного нерва; (2) острый миелит. (2) Вспомогательные условия: ① аномальное МРТ-поражение спинного мозга ≥3 позвоночных сегментов; ② МРТ черепа не соответствует диагностическим критериям РС; ③ положительный сывороточный NMO-IgG. Диагноз НМО ставится при наличии всех необходимых условий и двух вспомогательных условий.
II. Дифференциальная диагностика оптического нейромиелита optica
Основная дифференциация должна проводиться с РС: эти два заболевания следует дифференцировать в основном на основе их различных клинических проявлений, изменений визуализации, сывороточного NMO-IgG и соответствующих клинико-диагностических критериев (табл. 1).
Впервые возникший неврит зрительного нерва или острый миелит следует дифференцировать от клинически изолированного синдрома (КИС), основываясь на возрасте начала заболевания, соотношении мужчин и женщин, длине поражения зрительного нерва и его утолщении, длине поражения спинного мозга, тяжести и прогнозе, количестве лейкоцитов и полиморфноядерных клеток в спинномозговой жидкости, олигоклональных полос, индексе IgG, позитивности сывороточного NMO-IgG и частоте рецидивов. Среди них важными ориентирами являются длительное поражение спинного мозга и НМО-IgG, а также степень тяжести.
Дифференцировать от оптической нейропатии Лебера, поперечного миелита, подострой некротизирующей миелопатии, подострой дегенерации суставов, спинальной дуральной артериовенозной фистулы, сифилитической оптической нейромиелопатии, спинальной мозжечковой атаксии, наследственной спастической параплегии, опухолей спинного мозга, заболеваний сосудов позвоночника, тропического спастического паралича и печеночной миелопатии. Некоторые заболевания соединительной ткани, такие как системная красная волчанка, лейкоэнцефалопатия, синдром высыхания и системный васкулит с поражением спинного мозга, также следует дифференцировать от НМО.
Таблица 1, Дифференциация оптического нейромиелита от рассеянного склероза с помощью клинических и вспомогательных тестов
Оптический нейромиелит
Рассеянный склероз
Гонка
История предшествующей инфекции или вакцинации
Чаще встречается у азиатов
В основном отсутствует
Западные люди чаще
Может выпадать в осадок
Возраст начала заболевания
Любой возраст, медиана 39 лет
Редко встречается у детей и старше 50 лет, медиана 29 лет
Пол (женский: мужской)
:
: : : :
Тяжесть заболеваемости
Умеренно тяжелая распространенная
Умеренная или умеренная распространенность
Наследие болезни
Слепые или с тяжелыми нарушениями зрения
Non-blind
Клинический курс
% рецидивирующий, редко переходящий во вторично-прогрессирующий, редко монохроматический
% рецидивирующе-ремиттирующий, чаще всего прогрессирующий до вторично-прогрессирующего, 15% первично-прогрессирующий
Сыворотка
В основном положительные
В основном отрицательные
Клетки цереброспинальной жидкости
Лейкоциты >5× у большинства пациентов
Лейкоциты >50× у нескольких пациентов
Нейтрофилы распространены, встречаются даже эозинофилы
В основном нормальные, лейкоциты <50×106/л, преобладают лимфоциты
Положительная олигоклональная зона спинномозговой жидкости
Реже (около 20%)
Распространенные (~85% за рубежом)
Индекс
В основном нормально
В основном повышенная
Спинной мозг
протяженные поражения спинного мозга >3 позвоночных сегментов, аксиальные изображения в основном в центре спинного мозга, усиливающие
Поражения спинного мозга <2 позвоночных сегментов, преимущественно в белом веществе, усиливающиеся
Мозг
отсутствует или точечная, субкортикальная, гипоталамическая, таламическая, перидуктальная, без значительного усиления
Латеральное паравентрикулярное белое вещество, субкортикальное белое вещество, мозжечок и ствол мозга, могут усиливаться
Лечение оптического нейромиелита optica
Лечение должно отличаться от лечения РС и не должно быть точно скопировано с лечения РС.
(i) Острое лечение
Глюкокортикоиды
Применение шоковой терапии высокими дозами метилпреднизолона может ускорить ремиссию, а также обычно назначается трехдневными декретами. Современный принцип острой гормональной терапии таков: высокая доза, короткий курс.
Это может быть достигнуто введением 1 г метилпреднизолона внутривенно 1/день х 3 дня, 500 мг внутривенно 1/день х 3 дня, 240 мг внутривенно 1/день х 3 дня, 120 мг внутривенно 1/день х 3 дня, 60 мг перорально 3 дня, 20 мг перорально 1/день х 3 дня и 16 мг перорально 1/день в течение определенного периода времени. Во избежание побочных эффектов со стороны сердца необходимо следить за тем, чтобы ударные дозы высоких доз продолжались в течение 3-4 часов внутривенно капельно. Другой метод: метилпреднизолон 1 г внутривенно 1 раз в день х 3-5 дней, затем перейти на преднизон 60 мг перорально 1 раз в день х 14 дней, затем снизить до 3-4 таблеток в день или 3-4 таблеток через день для поддержания в течение определенного периода времени.
В отличие от РС, некоторые пациенты с НМО являются гормонозависимыми, и их болезнь рецидивирует в процессе снижения дозы. Для гормонозависимых пациентов процесс снижения дозы гормонов должен быть медленным и может быть снижен на 5 мг в неделю до поддерживающей дозы (3-4 таблетки в день), а малые дозы гормонов должны поддерживаться в течение более длительного периода времени, чем при РС.
Большинство побочных эффектов гормональной терапии, таких как электролитные нарушения, повышение уровня глюкозы в крови, артериального давления, липидные нарушения и кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, можно предотвратить, но аритмии, которые могут быть вызваны высокими дозами гормонов, должны развиваться медленно и за ними необходимо тщательно следить. При возникновении аритмии следует незамедлительно начать лечение или даже прекратить его. Следует обратить внимание на прием добавок кальция и использование кислотоподавляющих препаратов при гормональной терапии. Кроме того, необходимо максимально контролировать количество и продолжительность гормональной терапии для предотвращения гормоноиндуцированных осложнений, таких как остеопороз, некроз головки бедренной кости и тяжелые переломы.
Плазменная замена
Некоторые пациенты с НМО плохо реагируют на шоковую терапию метилпреднизолоном, поэтому можно попробовать терапию плазмообмена, которая может быть эффективной. Особенно при раннем применении, в некоторых случаях наблюдалось значительное улучшение после 2 плазмообменов. Это еще раз подтверждает наличие гуморального иммунного механизма при НМО. Некоторые клинические испытания показали, что лечение с помощью обмена плазмы все еще эффективно примерно у 50% пациентов с НМО, которые не смогли ответить на гормональную шоковую терапию, и обычно рекомендуется проводить обмен плазмы 3-5 раз, при этом каждый раз обменивается 2-3 л плазмы, при этом большинство пациентов отвечают после 1-2 обменов.
Внутривенный иммуноглобулин в высоких дозах
Пациенты, плохо реагирующие на шоковую терапию метилпреднизолоном, могут лечиться IVIg. Клинический опыт показывает, что лечение НМО с помощью IVIg более эффективно, чем лечение РС. Дозировка иммуноглобулина составляет 0,4 г/кг/день, вводится внутривенно, обычно в течение 5 дней подряд в качестве курса лечения.
Гормоны в сочетании с другими иммуносупрессивными средствами
В случаях, когда гормональная шоковая терапия не эффективна, особенно в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, может быть выбран гормон в сочетании с другими иммуносупрессивными режимами. Например, комбинация лечения циклофосфамидом прекращает прогрессирование заболевания.
(ii) Лечение в период ремиссии
Целью является предотвращение рецидива, и ранняя профилактика должна проводиться для лиц с НМО, синдромом высокого риска НМО и позитивностью сывороточного NMO-IgG после острого эпизода. Препараты первой линии включают азатиоприн, мескалин мофетил и, если есть возможность, ритуксимаб. Препараты второй линии включают циклофосфамид, метотрексат, натализумаб (тизабри) и митоксантрон. Для лечения НМО также может использоваться регулярная терапия IVIG. Также можно попробовать другие иммуносупрессивные средства, такие как циклоспорин А, FK506 и лефлуномид.
В отличие от РС, эффективность интерферона-бета в предотвращении рецидивов НМО неясна
1. азатиоприн 2-3 мг/(кг?сут) по массе тела отдельно или в сочетании с пероральным преднизоном [1 мг/(кг?сут) по массе тела], обычно отменяя преднизон после того, как азатиоприн начнет действовать (2-3 месяца), длительное применение гормонов должно предотвратить остеопороз и даже некроз головки бедренной кости. Для предотвращения рецидивов у AQP4-положительных пациентов следует применять длительную иммуносупрессию. Однако применение азатиоприна у некоторых пациентов может вызвать побочные эффекты, такие как снижение уровня лейкоцитов в крови и желудочно-кишечном тракте, поэтому необходимо уделять внимание регулярному контролю картины крови.
2. мескалин мофетил Обычно от 1 до 3 г/сут перорально, может использоваться для тех, у кого неэффективен или непереносим азатиоприн. Его побочные эффекты - это в основном желудочно-кишечные симптомы и повышенная вероятность инфекции.
. Ритуксимаб Ритуксимаб - это моноклональное антитело против CD20 на поверхности В-клеток, которое широко используется в Китае для целенаправленного лечения В-клеточной лимфомы и также эффективно при иммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит. Клинические испытания с использованием ритуксимаба в лечении НМО показали значительную эффективность аблативной терапии В-клеток. Дозировка: 375 мг/м2 внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель или 1000 мг внутривенно два раза в неделю (с разницей в 2 недели).
3. циклофосфамид 7-25 мг/кг внутривенно по массе тела, один раз в месяц в течение 6 месяцев. Может назначаться вместе с уромитексаном для профилактики геморрагического цистита.
4. митоксантрон 12 мг/м2 внутривенно капельно на площадь поверхности тела 1 раз в месяц в течение 6 месяцев, затем еще 3 дозы каждые 3 месяца. он эффективен для предотвращения рецидивов НМО и может использоваться при рецидивирующем НМО, когда другие методы лечения неэффективны, однако следует контролировать кардиотоксичность митоксантрона.
5. натализумаб Этот препарат является рекомбинантным α4-интегриновым моноклональным антителом и может быть эффективен у пациентов с НМО, не прошедших терапию интерфероном-β, но его длительное применение должно быть отмечено из-за возможных побочных эффектов. 55 из 67 700 пациентов, получавших натализумаб до настоящего времени, имели прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию в качестве осложнения, из которых около 20% умерли, а остальные остались с различной степенью функциональных нарушений. .
Глюкокортикостероиды не используются в фазе ремиссии РС, и спорным является вопрос об их использовании при НМО, но преимущества и недостатки должны быть взвешены при индивидуальном подходе к лечению. Это особенно верно для НМО с высоким уровнем аутоиммунных антител в сыворотке крови. Сообщалось также, что регулярные гормональные стимуляции, например, каждые 3 месяца, уменьшают количество рецидивов НМО, однако результатов крупных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований нет.
Интермиттирующий внутривенный иммуноглобулин в высоких дозах Может ли интермиттирующий внутривенный иммуноглобулин в высоких дозах предотвратить рецидив НМО, сообщалось только в небольших выборках, а рандомизированных контролируемых исследований на больших выборках не хватает. Теоретически и эмпирически, НМО на основе гуморального иммунитета более эффективен против
эффективность лечения НМО выше, чем РС.
(iii) Симптоматическое лечение
Болезненные спазмы Можно применять такие препараты, как карбамазепин, габапентин и баклофен. При более тяжелой невралгии тройничного нерва и невралгии может также использоваться прегабалин.
Хроническая боль, сенсорные нарушения Можно использовать амитриптилин, SNRI, NaSSA, прегабалин и др.
Депрессия и тревожность Можно лечить с помощью SSRI, SNRI, NaSSA и психологических консультаций.
Слабость, утомляемость Модафинил, амантадин.
Могут быть использованы препараты от тремора, такие как бензгексола гидрохлорид, ауролола гидрохлорид.
Цисторектальная дисфункция Прометазин, оксибутинин, празозин и др. могут использоваться при недержании мочи; катетеризация при задержке мочи, слабительные при запорах, клизмы в тяжелых случаях.
Сексуальная дисфункция Могут применяться препараты для улучшения сексуальной функции.
Когнитивные нарушения Возможно применение ингибиторов холинэстеразы и т.д.
Трудности при ходьбе Можно использовать далфампридин (Ампира?), центральный антагонист калиевых каналов.
Спастическая гипертония нижних конечностей Баклофен может назначаться перорально или, в тяжелых случаях, интратекально, или может использоваться ботулотоксин А.
. При назначении высоких доз глюкокортикостероидов не следует проявлять чрезмерную активность, так как это может усугубить остеопороз и нагрузку на головку бедренной кости. Когда доза снижается до низкой пероральной дозы, можно поощрять активность и проводить соответствующую реабилитацию.