Нейромиелит зрительного нерва (НМО), также известный как болезнь Девича, является иммуноопосредованным первичным воспалительным демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы (ЦНС), затрагивающим в основном зрительный нерв и спинной мозг. Optic neuromyelitis optica чаще встречается в азиатских популяциях, таких как Китай и Япония с воспалительными демиелинизирующими заболеваниями ЦНС, и реже в западных популяциях Европы и США.
Долгое время велись споры о том, является ли НМО отдельным заболеванием или подтипом рассеянного склероза (РС), но последние исследования выявили NMO-IgG как один из более специфических иммуномаркеров НМО. NMO-IgG представляет собой антитело к аквапорину-4 (AQP4), который распределен в астроцитах ЦНС. педункулы, последняя участвует в формировании гематоэнцефалического барьера.
В отличие от РС, НМО является воспалительным демиелинизирующим заболеванием ЦНС, при котором преобладает гуморальный иммунитет, а клеточный иммунитет является дополнительным. Поскольку НМО отличается от РС по иммунным механизмам, патологическим изменениям, клиническим и визуализационным изменениям, лечению и прогнозу, НМО рассматривается как заболевание, отличное от РС. Поэтому ранняя идентификация НМО и РС должна основываться на соответствующих клинических признаках, особенностях визуализации и сывороточных антителах AQP4, а лечение должно быть дифференцировано соответствующим образом.
I. Диагностика оптического нейромиелита optica
(i) Клиническая картина
Оптический нейромиелит чаще встречается у женщин, чем у мужчин, причем соотношение женщины:мужчины составляет 5-10:1, что намного выше, чем соотношение женщины:мужчины у пациентов с РС (2:1). Неврит зрительного нерва может возникать односторонне, с интервалами или одновременно в обоих глазах. Начало заболевания быстрое и быстро прогрессирует, а потеря зрения может привести к слепоте.
В частности, такие нарушения, как двусторонний паралич нижних конечностей, двусторонние сенсорные нарушения и задержка мочи, значительно хуже, чем при РС, а также чаще наблюдаются радикулярная невралгия, болезненные мышечные спазмы и признак Лермитта. Симптомы часто ухудшаются или достигают пика в течение нескольких дней у большинства пациентов. Восстановление зрительных нарушений у пациентов с НМО происходит хуже, чем при РС, а лечение зрительных нарушений у пациентов с НМО менее эффективно, чем при РС, при шоковой терапии высокими дозами метилпреднизолона. Некоторые НМО могут вовлекать ствол мозга и проявляться в виде головокружения, нистагма, диплопии, неукротимой эрекции и рвоты, захлебывания водой и дисфагии. Некоторые НМО являются исключительно поражением зрительного нерва и спинного мозга без внутримозговых поражений, в то время как некоторые НМО могут выявить несколько демиелинизирующих поражений в головном мозге, которые не соответствуют критериям диагностической визуализации РС.
От 80 до 90% пациентов с НМО имеют рецидивирующее течение, причем у 60% пациентов рецидивы наблюдаются в течение 1 года, а у 90% — в течение 3 лет. Небольшая часть НМО на Западе имеет монохронное течение, и монохронный НМО обычно наблюдается у тех, у кого двусторонний неврит зрительного нерва и миелит возникли одновременно или в непосредственной близости (в течение 1 месяца), а неврологический дефицит при монохронном НМО часто может быть больше, чем при рецидивирующем НМО.
В целом, прогноз при НМО хуже, чем при РС. Около половины пациентов имеют значительные нарушения зрения на один глаз или слепнут в течение 5 лет, и около 50% пациентов с рецидивирующим НМО не могут самостоятельно ходить через 5 лет после начала заболевания. В отличие от РС, НМО реже переходит во вторично-прогрессирующую форму.
Некоторые пациенты с НМО могут иметь другие аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка, сухой синдром, смешанное заболевание соединительной ткани, миастения гравис, гипертиреоз, тиреоидит Хашимото, нодозный полиартериит и т.д. Другие аутоиммунные антитела, такие как антинуклеарные антитела, анти-SSA/SSB антитела и антикардиолипиновые антитела, также могут быть обнаружены в сыворотке. Однако следует внимательно следить за тем, чтобы отличать первичный НМО от вторичного (например, вследствие СКВ) поражения спинного мозга зрительного нерва.
(b) Расстройства спектра оптического нейромиелита (NMOSDs) относятся к НМО и сопутствующим заболеваниям, большинство пациентов имеют положительную сыворотку NMO-IgG, но клинические проявления различны.
1. Классический НМО Девича — это монохронное течение острого неврита зрительного нерва и миелита, при котором двусторонний неврит зрительного нерва и миелит возникают одновременно или в непосредственной близости друг от друга, с поражением только зрительного нерва и спинного мозга. Об этом монохронном НМО сообщалось на Западе, но в Азии он встречается редко, а случаи китайского НМО в основном рецидивируют.
Рецидивирующий НМО чаще встречается в Азии, с повторяющимися эпизодами одностороннего или двустороннего неврита зрительного нерва и миелита. По сравнению с монохроническим НМО, рецидивирующий НМО чаще встречается у женщин, с соотношением женщин и мужчин до 10:1, имеет более старший возраст начала, чем РС, и может быть связан с другими аутоиммунными заболеваниями или положительными аутоиммунными антителами. Рецидивирующий НМО может проявляться легкими признаками поражения ствола мозга, такими как нистагм, диплопия, тошнота, дизартрия и дисфагия.
У азиатских пациентов некоторые виды НМО относятся к этому типу РС. Для пациентов с демиелинизирующими поражениями, всегда затрагивающими только зрительный нерв и спинной мозг, поражениями спинного мозга длиной более 3 позвоночных сегментов и положительным сывороточным NMO-IgG следует рассматривать рецидивирующий НМО.
Рецидивирующий НМО связан с атипичными внутримозговыми поражениями. МРТ головного мозга обычно нормальна при первой презентации, но позже в ходе болезни МРТ может показать неспецифические, атипичные поражения головного мозга. Эти очаги обычно не усиливаются и чаще всего имеют перивентрикулярный тип, например, гипоталамический, таламический, тривентрикулярный и перивентрикулярный. Большинство пациентов серопозитивны по NMO-IgG.
4. рецидивирующий неврит зрительного нерва или рецидивирующий острый миелит (синдромы высокого риска развития НМО), рецидивирующий неврит зрительного нерва или рецидивирующий миелит, имеет высокую частоту позитивности сыворотки NMO-IgG. Этот тип может быть ранним проявлением НМО.
(iii) Вспомогательные тесты
1. исследование цереброспинальной жидкости: у некоторых пациентов с НМО наблюдается аномальное исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), например, слегка повышенное количество лейкоцитов, несколько даже выше 50×106/л, часто встречаются нейтрофилы и даже эозинофилы; в то время как лейкоциты ЦСЖ при рецидиве РС в основном нормальные, самый высокий показатель обычно ниже 50×106/л. Частота положительных олигоклональных зон ЦСЖ у пациентов с НМО (<20%) значительно ниже, чем при РС. Частота положительных олигоклональных полос в ЦСЖ у пациентов с НМО (<20%) значительно ниже, чем у пациентов с РС (около 85% на Западе). Эти изменения в ЦСЖ имеют определенное справочное значение в идентификации РС. Тест на NMO-IgG (антитела к AQP4) в сыворотке крови: NMO-IgG является относительно специфическим маркером аутоантител при НМО, который в основном экспрессируется в астроцитах педункула гематоэнцефалического барьера; антитела к AQP4 в сыворотке крови при НМО в основном положительные, в то время как антитела к AQP4 в сыворотке крови при РС в основном отрицательные; поэтому позитивность NMO-IgG является одним из эталонных оснований для дифференциации НМО от РС. Существуют различные методы выявления NMO-IgG, но чувствительность и специфичность непрямой иммунофлуоресценции при клеточной трансфекции выше. 3.МРТ-исследование МРТ пациентов с НМО характеризуется длинными сегментарными воспалительными демиелинизирующими поражениями спинного мозга, обычно ≥3 последовательных позвоночных сегментов в длину, и поражения в основном расположены в центре спинного мозга на аксиальных изображениях, вовлекая большую часть серого вещества и часть белого вещества. Поражение в основном наблюдается в шейном и грудном сегментах. В острой фазе спинной мозг отечен, а в тяжелых случаях можно увидеть полостные изменения. У пациентов с РС поражение спинного мозга составляет ≤2 последовательных позвоночных сегментов в длину и располагается преимущественно в белом веществе, часто с одной стороны, с небольшим отеком спинного мозга в острой фазе и без значительной атрофии спинного мозга в фазе ремиссии. Поэтому длительные демиелинизирующие поражения спинного мозга являются важным показателем для дифференциации РС от НМО. Пораженный зрительный нерв показывает отек и утолщение, с длинными сигналами Т1 и длинными сигналами Т2 в оболочке зрительного нерва. Патология демонстрирует, что воспалительная реакция зрительного нерва вызывает локальную обструкцию циркуляции спинномозговой жидкости, что приводит к "трекоподобному" высокому сигналу на Т2-взвешенных изображениях. У некоторых пациентов без гиперметропии подобная картина все же присутствует. По мере прогрессирования заболевания у некоторых пациентов могут наблюдаться точечные высокосигнальные изменения в зрительном нерве. Сканирование с усилением показывает небольшие полосы усиления в пораженном зрительном нерве. Более половины пациентов имеют изначально нормальные результаты МРТ головного мозга, но при последующих обследованиях МРТ могут быть обнаружены аномальные неспецифические поражения. Большинство этих поражений небольшие и неспецифические и не соответствуют критериям диагностической визуализации РС, некоторые из них находятся в подкорковой области, а некоторые расположены в гипоталамусе, таламусе, тривентрикулярной, перивентрикулярной и педункулопонтинной областях. 4. латентность зрительного вызванного потенциала P100 значительно увеличена, некоторые волны имеют сниженную амплитуду или не вызываются. Длительный P100 также наблюдается у нескольких пациентов без нарушения зрения. 5. тест на GFAP в сыворотке крови: имеет значение для отличия НМО от РС. GFAP часто значительно повышен в острой фазе НМО, в то время как в острой фазе РС он в основном нормальный. 6. Повышение уровня аутоиммунных антител в сыворотке крови. Исследования показали, что частота положительного уровня ANA в сыворотке крови у пациентов с НМО составляет 44,4% (36/81), среди которых частота положительного уровня ANA, anti-dsDNA, anti-adherent antibody (ACA), anti-SSA antibody и anti-SSB antibody составляет 35,8% (29/81), 6,2% (5/81), 1,2% (1/81), 24,7 % (20/81), 8,6% (7/81) и только 1 положительный случай ANAs в группе MS (1/49). (iii) Диагностические критерии Диагноз НМО рекомендован пересмотренными диагностическими критериями НМО Вингерчука 2006 года: (1) Необходимые условия: (1) неврит зрительного нерва; (2) острый миелит. (2) Вспомогательные условия: (i) аномальное МРТ-поражение спинного мозга ≥ 3 позвоночных сегментов; (ii) МРТ черепа, не соответствующее диагностическим критериям РС; (iii) положительный сывороточный NMO-IgG. Диагноз НМО ставится при наличии всех необходимых условий и двух вспомогательных условий. Дифференциальная диагностика оптического нейромиелита optica 1. основная дифференциация должна проводиться с РС: эти два заболевания следует дифференцировать в основном на основании их различных клинических проявлений, изменений визуализации, сывороточного NMO-IgG и соответствующих клинико-диагностических критериев (табл. 1). 2. впервые возникший неврит зрительного нерва или острый миелит следует дифференцировать от клинически изолированного синдрома (КИС) на основании возраста начала заболевания, соотношения мужчин и женщин, протяженности поражения зрительного нерва и наличия его утолщения, протяженности поражения спинного мозга, тяжести и прогноза, лейкоцитов и полиморфноядерных клеток в спинномозговой жидкости, олигоклональных зональных полос, индекса IgG, положительного сывороточного NMO-IgG и частоты рецидивов. Среди них длительные поражения спинного мозга и НМО-IgG, выраженность которых имеет важное справочное значение 3. дифференцировать от оптической нейропатии Лебера, поперечного миелита, подострой некротизирующей миелопатии, подострой дегенерации суставов, спинальной дуральной артериовенозной фистулы, сифилитической оптической нейромиелопатии, спинальной мозжечковой атаксии, наследственной спастической параплегии, опухоли спинного мозга, заболевания сосудов позвоночника, тропического спастического паралича, печеночной миелопатии и др. Некоторые заболевания соединительной ткани, такие как системная красная волчанка, лейкоэнцефалопатия, синдром высыхания и системный васкулит с поражением спинного мозга, также следует отличать от НМО. Таблица 1, Дифференциация оптического нейромиелита от рассеянного склероза с помощью клинических и вспомогательных тестов Оптический нейромиелит Рассеянный склероз Гонка История предшествующей инфекции или вакцинации Чаще встречается у азиатов В основном отсутствует Западные люди чаще Может выпадать в осадок Возраст начала заболевания Любой возраст, медиана 39 лет Редко встречается у детей и старше 50 лет, медиана 29 лет Пол (женский:мужской) 5-10:1 2:1 Тяжесть заболеваемости Умеренно тяжелая распространенная Умеренная или умеренная распространенность Начало обесценивания Может вызвать слепоту или серьезные нарушения зрения Non-blind Клинический курс >85% рецидивирующий, реже вторично-прогрессирующий, мало монохроматический
85% рецидивирующе-ремиттирующий, в основном вторично-прогрессирующий, 15% первично-прогрессирующий
NMO-IgG в сыворотке крови
В основном положительные
В основном отрицательные
Клетки цереброспинальной жидкости
Лейкоциты >5 x 106/л у большинства пациентов
Лейкоциты >50×106/л у меньшинства пациентов
Нейтрофилы распространены, встречаются даже эозинофилы
Большинство нормальные, лейкоциты <50×106/л, преимущественно лимфоциты Положительная олигоклональная зона спинномозговой жидкости Реже (около 20%) Распространенные (~85% за рубежом) индекс IgG В основном нормально В основном повышенная МРТ спинного мозга Длительное поражение спинного мозга >3 позвоночных сегментов, аксиальные изображения преимущественно в центре спинного мозга, усиление
Поражения спинного мозга <2 позвоночных сегментов, преимущественно в белом веществе, усиливающиеся МРТ головного мозга Нет, или точечные, субкортикальные, гипоталамические, таламические, перидуктальные, без значительного усиления Латеральное паравентрикулярное белое вещество, субкортикальное белое вещество, мозжечок и ствол мозга, могут усиливаться III. Лечение оптического нейромиелита optica Лечение НМО должно отличаться от лечения РС, и не рекомендуется полностью копировать лечение РС. (i) Острое лечение 1. глюкокортикоиды Применение шоковой терапии высокими дозами метилпреднизолона может ускорить ремиссию заболевания и, как правило, основывается на методе трехдневного снижения. Современный принцип гормональной терапии в острой фазе таков: высокая доза, короткий курс лечения. Конкретный метод: Метилпреднизолон 1 г, внутривенно 1/день х 3 дня, 500 мг внутривенно 1/день х 3 дня, 240 мг внутривенно 1/день х 3 дня, 120 мг внутривенно 1/день х 3 дня, 60 мг перорально х 3 дня, 20 мг перорально 1/день х 3 дня, 16 мг перорально 1/день в течение определенного периода времени. Во избежание побочных эффектов со стороны сердца необходимо следить за тем, чтобы ударные дозы высоких доз продолжались в течение 3-4 часов внутривенно капельно. Другой метод: метилпреднизолон 1 г внутривенно 1 раз в день х 3-5 дней, затем перейти на преднизон 60 мг перорально 1 раз в день х 14 дней, затем снизить до 3-4 таблеток в день или 3-4 таблеток через день для поддержания в течение определенного периода времени. В отличие от РС, некоторые пациенты с НМО являются гормонозависимыми, и их болезнь рецидивирует в процессе снижения дозы. Для гормонозависимых пациентов процесс снижения дозы гормонов должен быть медленным и может быть снижен на 5 мг в неделю до поддерживающей дозы (3-4 таблетки в день), а малые дозы гормонов должны поддерживаться в течение более длительного периода времени, чем при РС. Большинство побочных эффектов гормональной терапии, таких как электролитные нарушения, повышение уровня глюкозы в крови, артериального давления, липидные нарушения и кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, можно предотвратить, однако аритмии, которые могут быть вызваны высокими дозами гормонов, следует купировать путем замедления скорости гормонального удара и тщательно контролировать. При возникновении аритмии следует незамедлительно начать лечение или даже прекратить его. Следует обратить внимание на прием добавок кальция и использование кислотоподавляющих препаратов при гормональной терапии. Кроме того, необходимо максимально контролировать количество и продолжительность гормональной терапии для предотвращения гормоноиндуцированных осложнений, таких как остеопороз, некроз головки бедренной кости и серьезные переломы. 2. плазмозамещение Некоторые пациенты с НМО плохо реагируют на шоковую терапию метилпреднизолоном, можно попробовать плазмозаместительную терапию, которая может быть эффективной. Особенно на ранних стадиях применения, некоторые показали значительное улучшение после 2 замен плазмы. Это еще раз подтверждает наличие гуморального иммунного механизма при НМО. Некоторые клинические испытания показали, что лечение с помощью обмена плазмы все еще эффективно примерно у 50% пациентов с НМО, которые не смогли ответить на гормональную шоковую терапию, и обычно рекомендуется проводить обмен плазмы 3-5 раз, с обменом 2-3 л плазмы каждый раз, при этом большинство пациентов видят результаты после 1~2 раз. 3. внутривенный иммуноглобулин (IVIg) Для пациентов, которые плохо реагируют на шоковую терапию метилпреднизолоном, можно использовать IVIg. Исходя из клинического опыта, IVIg более эффективен при лечении НМО, чем РС. Дозировка иммуноглобулина составляет 0,4 г/кг/день, вводится внутривенно, обычно в течение 5 дней подряд в качестве курса лечения. 4. Гормон в сочетании с другими иммунодепрессантами Когда гормональная шоковая терапия неэффективна, особенно в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, может быть выбрана гормональная терапия в сочетании с другими вариантами иммуносупрессивного лечения. Например, комбинированное лечение циклофосфамидом прекращает прогрессирование заболевания. (ii) Лечение в период ремиссии Целью является предотвращение рецидива, и ранняя профилактика должна проводиться для лиц с НМО, синдромом высокого риска НМО и позитивностью сывороточного NMO-IgG после острого эпизода. Препараты первой линии включают азатиоприн, мескалин мофетил и, если есть возможность, ритуксимаб; препараты второй линии включают циклофосфамид, метотрексат, натализумаб (тизабри) и митоксантрон; для лечения НМО также может использоваться регулярная терапия IVIG. Также можно попробовать другие иммуносупрессивные средства, такие как циклоспорин А, FK506 и лефлуномид. В отличие от РС, эффективность интерферона-бета в предотвращении рецидивов НМО неясна 1. азатиоприн 2-3 мг/(кг・сут) по массе тела отдельно или в сочетании с пероральным преднизоном [1 мг/(кг・сут) по массе тела], обычно отменяя преднизон после того, как азатиоприн начнет действовать (2-3 месяца), длительное применение гормонов должно предотвратить остеопороз или даже некроз бедренной кости. Для предотвращения рецидивов у AQP4-положительных пациентов следует применять длительную иммуносупрессию. Однако применение азатиоприна у некоторых пациентов может вызвать побочные эффекты, такие как снижение уровня лейкоцитов в крови и желудочно-кишечном тракте, поэтому следует уделять внимание регулярному контролю картины крови. 2. мескалин мофетил Обычно от 1 до 3 г/сут перорально, может использоваться для тех, у кого неэффективен или непереносим азатиоприн. Основными побочными эффектами являются желудочно-кишечные симптомы и повышенная вероятность инфекции. 3. Ритуксимаб Ритуксимаб - моноклональное антитело против CD20 на поверхности В-клеток, широко используется в Китае для целенаправленного лечения В-клеточной лимфомы, а также оказывает хороший эффект при иммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит. Клинические испытания с использованием ритуксимаба в лечении НМО показали значительную эффективность аблативной терапии В-клеток. Дозировка: 375 мг/м2 внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель или 1000 мг внутривенно в 2 приема (с разницей в 2 недели). 4. циклофосфамид: 7-25 мг/кг внутривенно капельно в зависимости от массы тела, один раз в месяц в течение 6 месяцев. Может назначаться вместе с уромитексаном для профилактики геморрагического цистита. 5. Митоксантрон 12 мг/м2 внутривенно капельно на площадь поверхности тела 1 раз в месяц в течение 6 месяцев, затем еще 3 дозы каждые 3 месяца. Эффективен для предотвращения рецидива НМО и может использоваться при рецидивирующем НМО, когда другие методы лечения неэффективны, но необходимо контролировать кардиотоксичность митоксантрона. 6. натализумаб Этот препарат является рекомбинантным α4-интегриновым моноклональным антителом и может быть эффективен у пациентов с НМО, не прошедших терапию интерфероном-β, но его длительное применение должно быть отмечено из-за возможных побочных эффектов. 55 из 67 700 пациентов, получавших натализумаб до настоящего времени, имели прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию в качестве осложнения, из которых около 20% умерли, а остальные остались с различной степенью функциональных нарушений Остальные остались с различной степенью функциональных нарушений. Некоторые пациенты с НМО имеют определенную зависимость от глюкокортикоидов, и снижение дозы гормонов для этих пациентов происходит медленнее, чем при РС. Это особенно актуально при НМО с повышенным уровнем аутоиммунных антител в сыворотке крови. Сообщалось также, что регулярные гормональные стимуляции, например, раз в три месяца, снижают частоту рецидивов НМО, однако результатов многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований с большой выборкой нет. 8. Прерывистый внутривенный иммуноглобулин в высоких дозах Может ли прерывистый внутривенный иммуноглобулин в высоких дозах предотвратить рецидив НМО, сообщалось только в небольших выборках, а рандомизированных контролируемых исследований в больших выборках не хватает. Теоретически и эмпирически эффективность НМО, основанного на гуморальном иммунитете, против Эффективность IVIg выше, чем у MS. (iii) Симптоматическое лечение 1. болевой спазм Можно применять такие препараты, как карбамазепин, габапентин и баклофен. При более интенсивной невралгии тройничного нерва и невралгии можно также применять прегабалин. 2.Хроническая боль, аномальные ощущения и т.д. Можно применять амитриптилин, SNRI, NaSSA, прегабалин и другие препараты. 3. Депрессия и тревога Могут лечиться с помощью SSRI, SNRI, NaSSA и психологических консультаций. 4. Летаргия и усталость Можно использовать модафинил и амантадин. 5.Тремор Бензгексола гидрохлорид, Ауролола гидрохлорид и другие препараты могут быть применены. 6. Дисфункция мочевого пузыря и прямой кишки При недержании мочи можно использовать прометазин, оксибутинин, празозин и т.д.; при задержке мочи следует катетеризировать, при запорах можно использовать слабительные средства, а в тяжелых случаях - клизмы. 7. Препараты для лечения сексуальной дисфункции могут применяться для улучшения сексуальной функции и т.д. 8. Когнитивные нарушения Можно применять ингибиторы холинэстеразы. 9. Трудности при ходьбе Можно использовать далфампридин (Ampyra™), центральный антагонист калиевых каналов. 10. Спастическая гипертония нижних конечностей Баклофен может назначаться перорально или, в тяжелых случаях, интравертебрально, или может использоваться ботулинический токсин А. 11. Тренировка функции конечностей При применении высоких доз глюкокортикоидных гормонов не следует заниматься чрезмерной активностью во избежание усугубления остеопороза и нагрузки на головку бедра. Когда доза снижается до небольшой пероральной дозы, можно поощрять активность и проводить соответствующие реабилитационные тренировки.