Благодаря интенсивным исследованиям патогенеза болезни Крона произошел новый сдвиг в клинических вариантах лечения: от традиционного выбора противовоспалительных препаратов к постепенному переходу к использованию таких методов лечения, как иммуносупрессивные средства и биологические препараты. Решения о фармакологическом лечении болезни Крона в принципе основываются на степени развития заболевания (например, активное, ремиссия; легкое, умеренное или тяжелое), степени поражения, сопутствующих заболеваниях (например, свищи, абсцессы, кишечные стриктуры, обструкции, перфорации) и послеоперационной медикаментозной терапии для предотвращения рецидивов. Цель состоит в том, чтобы контролировать клинические симптомы, вызвать ремиссию, способствовать эндоскопическому заживлению слизистой, восстановлению анатомической и гистологической структуры и функции слизистой оболочки кишечника, отсрочить хирургическое лечение, избежать риска потери функции кишечника, инвалидности и нетрудоспособности, а также придерживаться долгосрочной поддерживающей фармакологической терапии для предотвращения рецидивов и возникновения инвалидности. I. Лечение в активной фазе В настоящее время существуют клинические схемы лечения болезни Крона в активной фазе, которые направлены на быстрое облегчение клинических симптомов. Преимущества традиционного лечения на ранних стадиях заключаются в том, что оно недорогое, а недостатками являются низкая эффективность, индукция инфекции, высокий риск прогрессирования заболевания, отсутствие сокращения объема хирургического вмешательства, индукция лимфомы и отсроченная биологическая терапия (например, грамположительная). Однако преимуществами использования ступенчатой терапии на ранних стадиях заболевания являются высокая эффективность, снижение частоты осложнений, связанных с заболеванием, улучшение показателей заживления слизистой оболочки, снижение риска хирургического вмешательства или избежание риска инвалидизации кишечника, а также более короткое пребывание в стационаре, в то время как недостатками являются возможность индукции инфекции и высокая стоимость. 1. Аминосалициловая кислота (5-АСА)/сульфасалазин (SASP): эффективность 5-АСА в лечении активной болезни Крона остается спорной. Сообщалось, что 4 г/сут уменьшают активное воспаление кишечника, но эффективность остается неопределенной. Британское общество гастроэнтерологии рекомендует, что его эффективность ограничена и что применение ASAP (4-6 г/день) эффективно только у пациентов с болезнью Крона с легкими поражениями толстой кишки, но Европейская организация по болезни Крона и язвенному колиту и Американский колледж гастроэнтерологии больше не рекомендуют его. Наши клинические наблюдения показывают, что 5-АСА эффективен у некоторых пациентов с активной болезнью Крона, и его еще необходимо изучить в рандомизированных контролируемых исследованиях. 2. Антибиотики: Метронидазол, ципрофлоксацин или рифаксимин эффективны для ремиссии активной болезни Крона, особенно в тех случаях, когда болезнь Крона является вторичной по отношению к инфекции (например, образование абсцесса, внутрифистульная инфекция, накопительный пахит) и кишечному бактериальному перерождению, а также для вызывания закрытия перианальных свищей. Однако длительное применение вызывает желудочно-кишечный дискомфорт и другие побочные эффекты, и многие пациенты не могут придерживаться его в течение длительного времени. 3. Глюкокортикоиды: могут быстро контролировать активную болезнь Крона в стадии ремиссии. Обычные глюкокортикоиды (например, гидрокортизон, преднизон, метилпреднизолон) более эффективны, чем будесонид, в вызывании симптоматической ремиссии при умеренной или тяжелой болезни Крона тонкой или толстой кишки, но имеют много сопутствующих побочных эффектов (например, инфекция, повышение уровня липидов в крови, центростремительное ожирение, остеопороз). Преднизон обычно назначают в начальной дозе 40 мг/день в течение 2-3 недель, затем снижают дозу на 5 мг/неделю до отмены. Если преднизон неэффективен или не дает ответа, или если во время лечения возникает рецидив, рассмотрите возможность эскалации терапии (включая иммуносупрессию, классические граммы, хирургию). 4. иммунодепрессанты: у пациентов с активной болезнью Крона, у которых развивается зависимость от глюкокортикоидов или они неэффективны, рассмотрите возможность применения циклофосфамида (MTX, 15-25 мг/нед, в/м), который может быть эффективен для контроля заболевания у пациентов с активной болезнью Крона и может предотвратить рецидивы в период ремиссии. Следует обратить внимание на состояние пищеварительного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, диспепсия, орхит), побочные эффекты, такие как подавление костного мозга, печеночная недостаточность, головная боль, боль в костях и пневмония, и рекомендуется повторять анализы крови и функции печени каждые 4 недели. MTX обладает тератогенным действием и не должен применяться во время беременности. Азатиоприн (АЗА) и 6-меркаптогуанин (6-МП) не рекомендуются самостоятельно для вызывания ремиссии у пациентов с активной формой болезни Крона из-за медленного начала действия, но часто используются в комбинации с глюкокортикоидами для повышения эффективности. Кроме того, сообщалось, что применение такролимуса эффективно при активной болезни Крона, тогда как циклоспорин неэффективен у пациентов с активной болезнью Крона и не рекомендуется. 5. биологические агенты: в последние годы клиническое лечение классическими граммами было эффективным в лечении активной болезни Крона, вызывая ремиссию и способствуя заживлению свищей. При свищах, сочетающихся с образованием абсцесса, важно рассмотреть возможность применения терапии по Граму после тщательного дренирования (подтвержденного МРТ и в тесном сотрудничестве с аноректальным хирургом) и с использованием эффективных антибиотиков. Большинство современных научных исследований свидетельствуют о раннем и эффективном вмешательстве до наступления необратимого разрушения кишечника, при этом наибольшая польза обычно наблюдается при использовании классических грамм в течение 2-летнего анамнеза, а комбинация классических грамм + AZA более эффективна, чем одна. Резюме: (1) На ранней стадии активной болезни Крона, если нет риска инвалидизирующего поражения кишечника (анамнез < 2 лет, отсутствие лечения иммунодепрессантами или аналогами, отсутствие тяжелых кишечных разрушений, таких как стриктуры, свищи, абсцессы, перфорации), лечение глюкокортикоидами может сопровождаться поддерживающим лечением иммунодепрессантами после разрешения симптомов; или лечением внутримышечным MTX; или лечением аналогами или комбинированным AZA. (2) При ранних активных поражениях в сочетании с риском инвалидизирующего поражения кишечника (<40 лет, обширное поражение тонкой и толстой кишки, поражения перианальной области и/или прямой кишки, глубокие язвы кишечника, требующие хирургической резекции, возможен стеноз и/или перфорация) следует выбрать прямое лечение классическими граммами в сочетании с AZA или, если лечение не помогает, хирургическое вмешательство. (3) При ранних активных поражениях в сочетании с тяжелыми инвалидизирующими поражениями высокого риска, такими как стеноз кишечника, непроходимость, перфорация, карцинома, абсцесс (большой, с явными признаками инфекции), неэффективные медицинские препараты, свищи, которые долго не заживают (неэффективные препараты), и тяжелое влияние на качество жизни (плохое питание, иммуносупрессия, тяжелые побочные эффекты иммуносупрессивных препаратов), рекомендуется операция. Чтобы предотвратить рецидив заболевания в период ремиссии, важно бросить курить, избегать чрезмерного количества мяса и высококалорийной пищи, употреблять больше витаминов и фруктов. 1. В последние годы большое количество клинических наблюдений показало, что эффективность препаратов 5-АСА в поддержании ремиссии не является однозначной, и их применение не рекомендуется. 2. антибиотики (например, метронидазол) эффективны у пациентов в стадии ремиссии, но их длительное применение сопряжено с побочными эффектами в желудочно-кишечном тракте. Глюкокортикостероиды (включая будесонид) не рекомендуются для поддерживающего лечения, поскольку они вызывают целый ряд побочных эффектов. 4. после достижения ремиссии болезни Крона большинство ученых выступают за использование AZA или 6-MP в адекватных дозах для поддерживающего лечения, уделяя внимание регулярному тестированию гемопоэтической функции костного мозга, нарушению функции печени и почек, индуцированной лимфоме, индуцированным инфекциям и другим осложнениям, которое обычно может продолжаться в течение 3-5 лет. Для пациентов с непереносимостью AZA и 6-MP рекомендуется MTX (15 мг/нед, им). Классик также показал хорошую эффективность при поддерживающей терапии, а сочетание AZA и 6-MP может улучшить клинические результаты, сохранить закрытие свища и предотвратить рецидив свища. Профилактика и лечение послеоперационного рецидива 1. Послеоперационный рецидив болезни Крона - это повторное воспаление слизистой оболочки кишечника после хирургического удаления пораженного кишечного канала. Первое относится к серии послеоперационных изменений образа жизни и необходимых фармакологических вмешательств для предотвращения возникновения воспаления слизистой оболочки кишечника, с целью избежать или отсрочить рецидив воспаления; второе относится к необходимому фармакологическому лечению послеоперационных клинических симптомов или эндоскопического рецидива воспаления слизистой оболочки. 2. до сих пор не существует стандартизированной послеоперационной профилактики или клинического протокола лечения, а немедленный отказ от курения показан пожизненно. 3. для пациентов, впервые получивших хирургическое лечение, если это пациенты с низким риском поражения кишечного канала и не курящие, послеоперационного лечения не требуется. колоноскопия повторяется через 6-12 месяцев, и если рецидив воспаления не выявлен, требуется ежегодное эндоскопическое наблюдение без лечения. У пациентов с высоким риском, имеющих в анамнезе курение, сочетанную перфорацию кишечника, поражение подвздошной и толстой кишки и резекцию >10 см, в качестве профилактического лечения рекомендуется использовать 5-ASA (2 г/день), несмотря на противоречивые данные о профилактике рецидивов в доказательной медицине. Если будет выявлен рецидив воспаления слизистой оболочки кишечника, лечение будет изменено на пероральную адекватную поддерживающую терапию AZA или 6-MP с ежегодным контролем колоноскопии. 4. для пациентов, получивших повторное хирургическое лечение, лечение AZA или 6-MP, повторная колоноскопия через 6-12 месяцев, если рецидива нет, продолжать поддерживающее лечение, ежегодное наблюдение с колоноскопией; если эндоскопический рецидив, лечение классическими граммами, если по-прежнему неэффективно, рекомендуется операция. Клинические исследования показали, что гормоны и пробиотики неэффективны для профилактики послеоперационного рецидива. Хотя постоянное послеоперационное применение антибиотиков, таких как метронидазол или орнидазол, по имеющимся данным, эффективно для предотвращения послеоперационных рецидивов, долгосрочное применение ограничено возникновением серьезных желудочно-кишечных и других побочных эффектов. IV. Лечение в особых случаях 1. Свищи: Клинические наблюдения показали, что классические граммы оказывают хороший эффект на закрытие свищей, могут способствовать заживлению свищей, поддерживать закрытие свищей и предотвращать рецидивы свищей. Антибиотики (например, метронидазол, ципрофлоксацин) полезны для улучшения симптомов, вызванных свищами, особенно при перианальных свищах в сочетании с абсцедирующими инфекциями, но не способствуют заживлению свищей. Длительное применение антибиотиков может вызвать побочные эффекты, что делает их применение нерациональным. Кроме того, пуриновые препараты могут оказывать благоприятное воздействие на заживление свищей. Сообщалось, что применение такролимуса эффективно при заживлении перианальных свищей, однако необходимы дальнейшие контролируемые клинические исследования. Если медикаментозное лечение неэффективно, требуется хирургическое вмешательство. 2. Внекишечные осложнения: Артрит и боли в костных узлах можно лечить ацетаминофеном, НПВС, 5-ASA, ингибитором COX2 целекоксибом, глюкокортикоидами, MTX, NSAID и классическими граммами. При наличии остеопороза его можно лечить с помощью кальция, витамина D и глюкокортикоидов. Поражения кожи (например, узловатая эритема, гангренозная пиодермия) можно лечить глюкокортикоидами, AZA или такролимусом, а если это не помогает, лечение можно перевести на таксаны. При наличии эписклерального склерозита, конъюнктивита, ирита или увеита рекомендуется лечение глюкокортикоидами (местно или внутривенно), которое может успешно предотвратить слепоту и перфорацию роговицы; если это не дает результатов, лечение может быть переведено на терапию по Граму. Урсодезоксихолевая кислота эффективна при комбинированном первичном склерозирующем холангите и холецистите, может улучшить нарушение функции печени и снизить заболеваемость колоректальным раком. 3. беременные женщины: в активной фазе заболевания беременные женщины, принимающие препараты, оказывают значительное влияние на рост и развитие плода, поэтому рекомендуется беременеть после того, как болезнь Крона находится в стадии ремиссии. В целом, 5-АСА безопасен для роста плода во время беременности и лактации, в то время как SASP может вызвать гемолиз у новорожденных и нарушение всасывания фолиевой кислоты и должен использоваться с осторожностью. Метронидазол и ципрофлоксацин практически не влияют на развитие плода, но тетрациклины и сульфаниламиды должны быть противопоказаны. Глюкокортикоиды в целом безопасны для беременных женщин, но небольшая часть может проникать через плаценту в плод или в грудное молоко и влиять на развитие плода. Иммуносупрессивные препараты (AZA, 6-MP, CsA) могут вызвать преждевременные роды и врожденные дефекты, поэтому их следует применять с осторожностью. И наоборот, MTX обладает тератогенным действием, и его следует избегать. Недавние клинические наблюдения в Европе и США показали, что лечение классическими граммами во время беременности в целом безопасно, без существенных изменений в частоте тератогенности, мертворождений и преждевременных родов.