Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — это аутоиммунное заболевание, характеризующееся преимущественно неспоровым прогрессирующим поражением мелких и средних желчных протоков в печени. Клинические проявления ПБЦ известны уже 150 лет, но только после открытия в 1965 году специфического маркера заболевания — антимитохондриального антитела (АМА) — диагностика ПБЦ получила широкое распространение; гистологическое исследование печени больше не рекомендуется проводить у каждого пациента в чисто диагностических целях. Титры АМА не коррелируют с тяжестью заболевания, и роль АМА в патогенезе ПБЦ остается неясной. ПБК характеризуется аномальным иммунным ответом на нормальные эпителиальные клетки желчных протоков или нормальным иммунным ответом на аномальные эпителиальные клетки желчных протоков. Такое же повреждение эпителия происходит и в слюнных железах и, возможно, в эпителии поджелудочной железы, с клиническими признаками так называемого «сухого синдрома». Заболеваемость ПБК у женщин старше 40 лет составляет приблизительно 1 на 600 в эпидемиологических исследованиях в Европе и США, и за последние 20 лет отмечается заметный рост заболеваемости, что, вероятно, связано с очень ранним выявлением ранних случаев и увеличением продолжительности жизни пациентов. Существуют значительные региональные различия в заболеваемости ПБК, причем самые высокие показатели наблюдаются на севере Англии и в Северной Америке. Ранее считалось, что в Китае это заболевание встречается редко, но в последние годы, по мере того как люди стали больше знать об этом заболевании, они обнаружили, что пациенты с ПБК в Китае не редкость. В 2005 году было зарегистрировано более 40 случаев заболевания, а число зарегистрированных случаев превысило 5 000. С 2001 года мы проводим регулярное тестирование на антимитохондриальные антитела и выявляем в среднем 1-2 новых случая ПБЦ в неделю, на сегодняшний день выявлено более 300 случаев ПБЦ. Клиническая картина ПБЦ неспецифична, поэтому ее легко неправильно диагностировать. По данным некоторых отделений, частота ошибочных диагнозов достигает 60-90%, при этом в большинстве случаев ошибочно диагностируется вирусный гепатит (не типированный) или гепатит не-А-не-Е, а также лекарственный гепатит, жировая печень, желчекаменная болезнь и т.д. В большинстве случаев ошибочный диагноз является длительным и продолжается несколько лет или даже более десяти лет. Большинство ошибочно диагностированных случаев лечатся неправильно, причем некоторые методы лечения усугубляют повреждение печени и ускоряют прогрессирование заболевания. ПБК является иммуноопосредованным заболеванием, но иммунотерапия неэффективна. Более того, экспериментальное лечение пациентов с ПБК трудноосуществимо, поскольку большинство случаев заболевания находятся на ранней стадии и протекают бессимптомно. Не было выявлено хороших альтернативных маркеров для долгосрочного наблюдения за заболеванием. Если болезнь прогрессирует до печеночной недостаточности, единственным эффективным вариантом является трансплантация печени. Но это «неоднозначная» конечная точка для любого исследования. Лечение ПБЦ также включает в себя управление и профилактику печеночных и внепеченочных осложнений, возникающих при этом заболевании. Только когда мы действительно поймем патогенез заболевания, появится надежда найти специфическую целевую терапию. 1. Исторический обзор ПБК Первыми авторами, описавшими в литературе то же заболевание, что и современный ПБК, были Addison и Gull, которые в 1851 году сообщили о пациенте с этим заболеванием при лечении случая кожной желтой опухоли в больнице Guys. В 1875 году Hanot признал холестаз сущностью заболевания, и поэтому впоследствии ученые называли его циррозом Hanot. ‘циррозом или желтым опухолеподобным циррозом из-за ассоциации этого холестатического заболевания печени с желтыми опухолями кожи. Название первичный билиарный цирроз утвердилось в 1949 году, когда его хотели отличить от вторичного цирроза, вызванного обструкцией внепеченочных желчных протоков. В 1950 году Аренс и др. подробно описали клиническую картину первичного билиарного цирроза, который в то время считался редким заболеванием: до 1950 года в мире было зарегистрировано не более 100 случаев. Поскольку первоначально заболевание было названо одной из форм цирроза, это название часто неправильно понимают, и многим пациентам ставят диагноз ПБЦ, когда на самом деле у них нет истинного цирроза. Также были предприняты попытки использовать другие различные номенклатуры, такие как хроническая неопухолевая гранулематозная внутрипеченочная билиарная болезнь, которые в конечном итоге не получили всеобщего признания. Поэтому до сих пор в качестве названия этого заболевания используется ПБЦ. 2. Описание оригинальной клинической картины ПБЦ В 1959 году Шейла Шерлок описала свое личное наблюдение за 42 случаями ПБЦ с 1944 по 1959 год, 20 из которых сопровождались зудом даже за 11 лет до появления выраженной желтухи. В 14 случаях, однако, желтуха сопровождалась зудом. В нескольких случаях наблюдалась гепатомегалия, но жалоб не было (вероятно, это самое раннее описание бессимптомного ПБЦ). В то время не существовало эффективного способа дифференцировать внутрипеченочную и внепеченочную обструкцию желчных протоков, и ни у одного пациента из этой группы не было лихорадки или болей в животе. Цвет стула был разным, в основном нормальным и редко белым. Диагноз часто устанавливался после хирургического исследования желчных путей или биопсии печени, поскольку ультразвуковое исследование в то время было недоступно, и только у пяти из 42 пациентов диагноз был поставлен без хирургического исследования. Желтые опухолевые изменения кожи были очень распространены в случаях, о которых сообщал Шерлок. 16 из 42 пациентов имели желтые опухоли, некоторые из них были плоскими желтыми опухолями, другие представляли собой узелковые отложения на медиальной поверхности век, их также можно было обнаружить на запястьях, ягодицах, коленях и лодыжках, но никогда на сухожильных влагалищах. Не у всех этих пациентов отложения холестерина в коже были вызваны гиперхолестеринемией. Исследование 15 вскрытых пациентов показало, что атеросклероз в этих случаях не был редкостью. Она сообщила о значительной корреляции между степенью гипербилирубинемии и процентом усвоения пищевого жира. Рентгеновские снимки позвоночника и ребер показали дегенерацию позвонков и переломы ребер в некоторых случаях. У некоторых пациентов костная масса истончалась, несмотря на экзогенные добавки витД, поэтому у пациентов с ПБК часто наблюдалось сочетание остеопороза. Шестнадцать из 42 пациентов имели в анамнезе желудочно-кишечные кровотечения, девять — из-за пептических язв и только семь — из-за варикозного расширения вен пищевода. Рутинное измерение давления в портальной вене транссплениальным внутривенным способом приводит к осложнениям в виде кровотечений. Определение давления печеночного артериовенозного клина до формирования цирроза привело к тому, что у пациентов развивалась портальная гипертензия до формирования цирроза. Концепция «перисинусоидальной портальной гипертензии», продемонстрированная у пациентов с ПБЦ, до настоящего времени не получила полного признания. Печеночная недостаточность, ставшая основной причиной смерти в этих 42 случаях, также является поздним проявлением заболевания и не возникает в течение первых четырех лет. При прогрессирующей печеночной недостаточности может снизиться уровень холестерина в сыворотке крови, исчезнуть желтые опухоли кожи и вернуться к нормальному уровню ALP в сыворотке крови. 3. Открытие специфического диагностического теста для ПБЦ В 1965 году Уолкер и др. сделали эпохальное открытие в истории исследований ПБЦ. Они обнаружили специфическое гранулематозное цитозольное флуоресцентное пятно, которое при исследовании двойного слоя флуоресценции на вживленных и невживленных замороженных срезах щитовидной железы и слизистой желудка человека было положительным во всех 32 случаях подозрения на ПБЦ, в то время как 21 случай с обструкцией общего желчного протока, 5 случаев лекарственного холестаза, 4 случая холестатического вирусного гепатита и 3 случая хронического холестаза с язвенным колитом показали отрицательный результат. показали отрицательные результаты. Поскольку ультразвуковое исследование, ретроградная холангиопанкреатография, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография в то время были недоступны, наиболее важными диагностическими реагентами в то время были сывороточные тесты. Позже исследователи обнаружили специфические митохондриальные антигены, и стало возможным выявлять антимитохондриальные антитела (АМА) в сыворотке крови методами ИФА и иммуноблоттинга, но хотя эти новые методы высокоспецифичны и чувствительны, иммунофлюоресцентное исследование по-прежнему остается одним из наиболее ценных тестов. 4. Гистологическое описание ПБЦ Проявление печеночных гистологических изменений, связанных с ПБЦ, было впервые описано Рубиным и др. в 1965 году и далее описано Шемером в 1967 году в четыре стадии: (1) стадия повреждения красного желчного протока (2) стадия гиперплазии желчного протока (3) стадия формирования фиброзной перегородки (4) стадия цирроза. Эти четыре стадии использовались на протяжении всего времени, хотя впоследствии в них вносились изменения. В настоящее время известно, что у пациентов, единственным проявлением которых является положительный сывороточный АМА, имеются типичные патологические изменения в тканях печени. 5. Естественная история ПБЦ В ранние годы из-за ограничений условий тестирования бессимптомный ПБЦ не распознавался, и только после открытия АМА и широкого распространения рутинного биохимического скрининга печени был признан истинный бессимптомный ПБЦ на ранних стадиях и субклинический ПБЦ. В настоящее время число случаев бессимптомного ПБЦ превышает число случаев симптоматического ПБЦ. Бессимптомный ПБЦ обычно встречается у пожилых людей, и многие пациенты остаются бессимптомными, причем почти 50% этих пациентов умирают от непеченочных причин. Поэтому в настоящее время врачи не могут и не должны предполагать, когда пациент с подтвержденным ПБЦ умрет от печеночной недостаточности. С признанием АМА в качестве маркера ПБЦ было обнаружено, что частота положительной реакции на этот сывороточный маркер у родственников пациентов значительно выше, чем в обычной популяции, что свидетельствует о семейном риске ПБЦ. Кроме того, возраст первого поколения родственников больных ПБЦ является молодым, поэтому относительно молодые пациенты должны быть обследованы на наличие этого заболевания у ближайших родственников. ПБК значительно ассоциируется с некоторыми другими заболеваниями, которые, следовательно, имеют общую патогенетическую основу, например, ПБК в сочетании с тиреоидитом Хешиното, вызванным нарушением иммунной функции. Генетические полиморфизмы связаны с рядом факторов, таких как контроль обработки антигена и выработки цитокинов, в связи с этим заболеванием. Несмотря на это, на сегодняшний день существует не так много сообщений о каких-либо соответствующих исследованиях. Учитывая, что в настоящее время осуществляется проект «Геном человека», предполагается, что результаты генетического анализа пациентов с ПБЦ могут быть получены в ближайшем будущем. 7. ПБК и факторы окружающей среды В 1972 году Дуглас и Пинлейсон сообщили, что у матери и соседки, которые ухаживали за пациентом с точным диагнозом ПБК, один за другим развился ПБК. Результаты этого феномена стали первым свидетельством того, что факторы окружающей среды и генетические факторы играют роль в развитии ПБК. Вскоре после этого сообщения Дэвид Триггер также обнаружил относительно высокую заболеваемость ПБК у жителей окрестностей определенного водоема. Аналогичные сообщения из района Хиросимы в Японии позволяют предположить, что воздействие атомных бомб может быть фактором риска развития ПБЦ. Недавно из северо-восточной Англии поступило сообщение о скоплении случаев ПБК. В двух отчетах, один из которых из Великобритании, все случаи заболевания и контрольные группы, сопоставимые по возрасту и полу, были отобраны в регионе северо-восточной Англии в период с 1993 по 1995 год, и их попросили заполнить самостоятельно заполняемую почтовую анкету, включающую историю болезни и компоненты образа жизни, собрав информацию о 100 пациентах и 223 контрольных группах. Было обнаружено, что семейная предрасположенность к ПБЦ менее выражена, чем считалось ранее: наблюдалась лишь слабая связь с другими аутоиммунными заболеваниями, отсутствовала связь с ранее считавшимися факторами, такими как хирургическое вмешательство, беременность, перенесенные инфекции, вакцинация и прием лекарств, а также связь с факторами образа жизни, которые ранее не рассматривались (употребление алкоголя, владение домашними животными или стрессовые события), и, что удивительно, связь с историей курения (когда-либо курили: 76% в случае 76% случаев и 57% контрольных групп, отношение шансов 2,4; 20 лет и более курения: 64% случаев и 35% контрольных групп, отношение шансов 3,5), и значительная ассоциация с псориазом (13% случаев и 3% контрольных групп, отношение шансов 4,6) и экземой (3% случаев и 11% контрольных групп, отношение шансов 0,13), что может быть полезным для дальнейшего исследования. Последние экспериментальные исследования показывают, что экзогенные организмы могут вызывать изменения в эндогенных белках PDC-E2 (субстраты АМА), что приводит к обнаружению АМА при анализе сыворотки крови, что позволяет предположить инфекцию как патогенетический фактор. В литературе имеется несколько сообщений о нескольких различных инфекциях, наиболее частой из которых является бактериальная, тесно связанная с ПБЦ. Печень реагирует на инфекцию или ксенобиотики присутствием саркоидных или эозинофильных клеток, и они очень часто встречаются в гистологических изменениях печени при ПБЦ. 8. Лечение ПБЦ Поскольку стимулирующий антиген в патогенезе ПБЦ еще не определен, лечение заболевания неспецифично. Лечение в основном направлено на устранение некоторых специфических симптомов, связанных с хроническим холестатическим заболеванием печени, таких как лечение зуда и профилактика долгосрочных осложнений остеопороза. Специфическое лечение направлено на предотвращение дальнейшего прогрессирования заболевания печени и включает иммуносупрессию, антифиброз и холестаз, однако эффективные методы лечения ПБЦ, отвечающие этим требованиям, в настоящее время отсутствуют, отчасти потому, что очень трудно направлять терапевтические испытания этого заболевания. Клинически заболевание все еще встречается относительно редко (коэффициент 1994 года 14,1/106), поэтому для получения достаточного количества людей необходимы крупные многоцентровые исследования. Поскольку основным наблюдением должна быть смерть или необходимость трансплантации печени, продолжительность клинических исследований в ранних бессимптомных случаях должна быть очень большой. Вместо этого было разработано несколько прогностических шкал факторов риска у пациентов с ПБЦ, но они применимы только к симптоматическим пациентам. В настоящее время не существует хороших критериев для проверки эффективности и выживаемости ранних случаев. Возможно, в будущем молекулярные показатели прогноза заболевания печени станут альтернативными индикаторами. Разработка целевых терапий повысит эффективность лечения после того, как будут определены коактиваторы заболевания. А пока исследователям необходимо установить: как отличить ранних бессимптомных людей с уже существующим заболеванием от тех, кто с большей вероятностью прогрессирует до декомпенсированного заболевания печени.