Множественная миелома (ММ) — это злокачественное плазмоклеточное заболевание, возникающее в В-лимфоцитах. Она преимущественно встречается у людей среднего и пожилого возраста, но в последние годы заболеваемость увеличилась, а возраст начала заболевания имеет тенденцию к увеличению. Этиология и патогенез неясны. Он может быть связан с высокой экспрессией онкогенов, таких как C-MYC, N-RAS или K-RAS или H-RAS, индуцированной ионизирующей радиацией, хронической антигенной стимуляцией, EBV или герпесвирусной инфекцией, связанной с саркомой Карлса.
Ранние признаки и симптомы множественной миеломы нетипичны, и пациенты могут впервые обратиться в ортопедию, нефрологию, респираторную медицину или гематологию по поводу болей в костях, протеинурии или анемии. В первичных больницах очень много неправильных диагнозов и неправильного лечения, почти 50-80%; неправильный диагноз. Следует уделять достаточно внимания диагностике и лечению.
Краткое описание случаев
Случай 1.
Пациентка, женщина 51 года, поступила в больницу в декабре 2010 года с жалобами на «повышенное количество пены в моче, боли в спине более одного года и головокружение более одного месяца». У пациентки более года назад была обнаружена повышенная пена в моче, при этом сахар крови и моча были в норме. Он посетил ортопедические отделения нескольких больниц, но боли в пояснице существенно не улучшались. В то же время у пациента появилась боль в пояснице и по обе стороны ребер после спуска с горы, и он был замечен в местной больнице. Месяц назад у него появилось головокружение, слабость и нарушение кровообращения, и он поступил в отделение гематологии пекинской больницы Чаоян для дальнейшего лечения. Амбулаторные лабораторные анализы выявили анемию, высокий глобулин, высокий креатинин, протеинурию, обычные анализы крови: гемоглобин 59 г/л, глобулин 103 г/л, креатинин 315 ммоль/л, оккультная кровь в моче ++, белок в моче +. Анамнез: ничего особенного. Физикальное обследование: давящая боль в 3-5-м позвонках поясничного отдела позвоночника, остальное (-). При поступлении проведена костная аспирация: 93,5% плазматических клеток, из них 60% — наивные плазматические клетки. Проточная цитометрия: 24,22%; клетки (из всех ядросодержащих клеток) были злокачественными моноклональными клетками. КТ показала: множественная костная деструкция поясничных позвонков 2-5, двусторонних ребер и двусторонних подвздошных костей. Иммуноглобулин IgG84 г/л, IgA и IgM были снижены, а электрофорез с иммунофиксацией показал, что M-компонент был IgG-λ. Был поставлен диагноз «множественная миелома IgG-λ типа».
Случай 2.
Пациент, 76-летний мужчина, поступил в больницу в июне 2011 года с основной жалобой на «плохой аппетит, слабость и истощение в течение более 6 месяцев, обострение в течение 20 дней». Более 6 месяцев назад у пациента был плохой аппетит без видимых причин, он съедал менее одного-двух таблеток за один прием пищи, чувствовал тошноту после еды, но рвоты не было, сопровождалось слабостью и истощением, что не воспринималось всерьез. За последние 20 дней вышеуказанные симптомы ухудшились, и в районной больнице у него обнаружили пониженный гемоглобин. Он поступил в отделение гематологии для дальнейшей консультации и лечения. Он потерял около 3 кг в последней половине массы тела, у него не было эпистаксиса и черного стула. Она была госпитализирована в отделение как «анемия, подлежащая обследованию». Никакой специфической истории болезни не было зарегистрировано. При поступлении физикальное обследование: анемичный вид, бледные конъюнктивы, остаток (-). Рутинный анализ крови: гемоглобин 78 г/л, средний объем эритроцитов 68fl. Общий анализ мочи, общий анализ кала и оккультная кровь (-). Мазок костного мозга: 18,5% плазматических клеток; все они были наивными плазматическими клетками; определение М-протеина: IgA 34 г/л, электрофорез с иммунофиксацией показал, что М-компонент был IgA-λ. Рентген черепа: множественные гиподенсивные тени в черепе. Был поставлен диагноз «множественная миелома IgA-λ типа».
Вопросы для рассмотрения: Почему у двух вышеуказанных пациентов диагностика заняла от шести месяцев до года после появления симптомов? Какие уроки следует извлечь?
Механизмы заболевания костей при множественной миеломе
Костная боль и остеолитическое разрушение костей являются характерными клиническими проявлениями множественной миеломы. Костные боли чаще всего возникают в пояснице, затем в грудине, ребрах и костях нижних конечностей.
Механизм: Как только клетки миеломы (ГМК) проникают в костный мозг, адгезия ГМК к стромальным клеткам костного мозга увеличивает выработку IL-6, TNF a , MIP-1 a, OPN и DKK1, что усиливает активацию, дифференцировку и созревание остеокластов и снижает образование костной ткани остеобластами, вызывая развитие миеломной болезни костей.
Поскольку у пациентов с этим заболеванием часто наблюдается тяжелый остеопороз, патологические переломы часто происходят с небольшой силой или непреднамеренно, что может вызвать неврологические симптомы из-за механической компрессии и, в тяжелых случаях, параплегию. При длительной параплегии, даже после эффективного лечения, пациенту трудно возобновить ходьбу, что значительно ухудшает качество жизни пациента.
Также могут появляться скелетные образования, при этом опухолевые клетки проникают в кость, надкостницу и прилегающие ткани из костного мозга наружу, образуя образования.
Рентгеновское исследование имеет важное значение в диагностике этого заболевания. Положительные поражения обнаруживаются в основном в черепе, тазу, ребрах и позвонках, а также в костях конечностей. Типичные проявления следующие: ① Проникающие остеолитические поражения, которые представляют собой множественные круглые полупрозрачные участки, являются особым рентгенологическим проявлением заболевания. Наиболее легко обнаруживаются в черепе и тазу. (ii) Диффузный остеопороз. ③Патологические переломы, чаще всего в нижних грудных и верхних поясничных позвонках, а также в ребрах и других местах. ПЭТ-КТ или МРТ целесообразно проводить в подозрительных случаях для уточнения места остеолитических поражений.
Механизм нефропатии при множественной миеломе
Заболевание почек является распространенным и важным поражением при этом заболевании. Наиболее частым клиническим проявлением является протеинурия, за которой следует гематурия. На поздних стадиях заболевание может прогрессировать до хронической почечной недостаточности или уремии, которая является одной из основных причин смерти при этом заболевании. Примерно у 50% пациентов с миеломой диагностируется протеинурия и другие повреждения почек, а у 30% пациентов с ММ инозин в сыворотке крови >2 мг/дл на момент постановки диагноза.
Зарубежные исследования показали, что у пациентов с нефропатией ММ патологически легкие гломерулярные поражения и тяжелые тубулоинтерстициальные поражения, поэтому у пациентов редко клинически развивается гипертензия.
Миеломная нефропатия вызывается целым рядом факторов. Повреждение почечных канальцев в результате протеинурии легких цепей и амилоидоз, вызванный отложением легких цепей в гломерулах, являются основными причинами, в дополнение к инфильтрации клеток миеломы, гиперкальциемия и гиперурикемия также вовлечены в патогенез.
Иммунофенотипирование тесно связано с поражением почек, при этом наиболее высокий уровень поражения почек наблюдается при типе с легкими цепями.
Примерно у 50%; пациентов с умеренным нарушением функции почек, их почечная недостаточность может быть обратима после лечения гидратацией, химиотерапией, диуретиками и лечением гиперурикемии.
Механизм формирования анемии при множественной миеломе
Механизм: Причины анемии при ММ многочисленны.
(1) В основном она связана с различными цитокинами, ассоциированными с миеломой, такими как: IL-1, TNFa, TGF-β и IFN.
(2) Недостаточная выработка эритропоэтина (ЭПО) и снижение количества эритроидных клеток у некоторых пациентов с ММ из-за почечной недостаточности. Другие механизмы включают токсические побочные эффекты химиотерапии, нарушение утилизации железа (функциональный дефицит железа), дефицит фолиевой кислоты, сокращение срока жизни эритроцитов и увеличение объема плазмы, вызванное белком М (дилюционная анемия).
Сочетание этих факторов приводит к тому, что средний уровень Hb у больных ММ составляет около 100 г/л, при этом примерно у 25% пациентов он ниже 85 г/л.
Как избежать ошибочного диагноза множественной миеломы
Частота ошибочного диагноза множественной миеломы высока. Пациентам могут ошибочно диагностировать костную болезнь, нефрит и респираторную инфекцию из-за болей в спине и ногах, изменений в моче и лихорадки, что может отсрочить развитие болезни.
Некоторые клинические проявления, которые легко ошибочно диагностируются.
I. Миеломная болезнь костей
Пациенты могут не обращать внимания на боли в костях или боли в пояснице и ногах, или посетить ортопедическое отделение и получить ошибочный диагноз вывиха, перелома, туберкулеза костей или опухоли костей, что приведет к задержке заболевания.
Поэтому у пациентов среднего и пожилого возраста с выраженным остеопорозом или переломами это заболевание должно учитываться при диагностике. Обратите внимание на электрофорез иммуноглобулинов крови и белков сыворотки и т.д. для уточнения диагноза на ранней стадии.
II. Миеломная нефропатия
Пациенты могут обращаться в нефрологическое отделение или отделение китайской медицины по поводу гематурии или протеинурии, им может быть поставлен ошибочный диагноз нефрита и т.д. без эффективного лечения в течение длительного времени, что может привести к прогрессированию заболевания или развитию уремии.
Поэтому для пациентов среднего и пожилого возраста, которым не удается поставить четкий диагноз при длительной протеинурии и гематурии, необходимо оперативно провести биопсию почек, аспирацию костного мозга или анализы, связанные с миеломой, такие как электрофорез костного мозга, иммуноглобулинов крови и белков сыворотки.
III. Инфекция
Из-за снижения нормальных иммуноглобулинов и повышения аномальных иммуноглобулинов без иммунной активности; лейкопения, анемия и радиотерапия влияют на нормальную иммунную функцию, поэтому легко возникают рецидивирующие инфекции. Первым симптомом у пациентов может быть лихорадка. Пациенты склонны к инфекциям дыхательных путей, таким как эпиглоттит, пневмония или инфекции мочевыводящих путей, причем пациенты женского пола более склонны к инфекциям мочевыводящих путей. На поздней стадии заболевания инфекция является одной из основных причин смерти.
Поэтому для пациентов среднего и пожилого возраста с рецидивирующими инфекциями не следует ограничиваться только антиинфекционным лечением, а необходимо проводить антиинфекционное лечение, одновременно активно ища наличие первичных заболеваний. Если у пациента сочетаются боли в костях, анемия и кровотечение, следует рассмотреть возможность этого заболевания.
Диагностические критерии множественной миеломы
(Международная рабочая группа по ММ IMWG, 2003)
Международная рабочая группа по ММ (IMWG) в 2003 году дала новое определение ММ: симптоматическая и бессимптомная ММ в зависимости от наличия или отсутствия поражения органов.
I. Симптоматическая ММ
1, наличие М-протеина в крови или моче
(узкий нижний пик в гамма- или бета-области)
2, клональные плазматические клетки или плазмацитома в костном мозге
3, сопутствующее поражение органов или тканей (поражение конечных органов, включая поражение костей).
Вторая, бессимптомная ММ.
1, М-протеин ≥ 30 г/л
2, и/или ≥ 10% клональных плазматических клеток в костном мозге
3, нет сопутствующего повреждения органов или тканей (повреждение конечных органов, включая повреждение костей) или бессимптомная ММ
Связанное с ММ повреждение органов или тканей (ROTI, IMWG 2003)
1, уровень кальция в крови: кальций сыворотки > 0,25 ммоль/л или > 2,75 ммоль/л верхней границы нормы
2, почечная недостаточность: креатинин > 173 ммоль/л
3, анемия: Hb < нормального нижнего предела 2 г/дл или < 10 г/дл
4, поражение костей: остеолитическое поражение костей или остеопороз с комбинированными компрессионными переломами
5, другое: симптоматический синдром гипервязкости, амилоидоз, рецидивирующие бактериальные инфекции (>2 эпизодов в течение 12 месяцев).
Кроме того, необходимо уделять внимание дифференциальной диагностике со следующими заболеваниями.
1, реактивный плазмацитоз: наблюдается при туберкулезе, брюшном тифе, аутоиммунных заболеваниях и т.д., обычно не более 10% плазматических клеток костного мозга; и все они являются зрелыми плазматическими клетками.
2, другие заболевания, которые производят М белок: хронические заболевания печени, аутоиммунные заболевания, злокачественные опухоли, такие как лимфома и т.д. могут производить небольшое количество М белка.
3, моноклональная иммуноглобулинемия неопределенного значения (MGUS): М-белок в сыворотке крови менее 30 г/л, плазматические клетки в костном мозге менее 10%; без остеолитических поражений, анемии, гиперкальциемии и почечной недостаточности. Примерно у 5% пациентов в конечном итоге развивается множественная миелома.
4. Метастатическая карцинома кости: в основном сопровождается остеогенезом, с повышенной плотностью костной ткани вокруг остеолитического дефекта и значительно повышенной щелочной фосфатазой в сыворотке крови. Присутствует первичное поражение.
Клинически бессимптомная ММ может наблюдаться временно, а химиотерапия необходима для контроля ухудшения заболевания, когда оно перерастает в симптоматическую ММ.
Резюме
Множественная миелома — это злокачественное гематологическое заболевание, которое встречается у людей среднего и пожилого возраста. Множественная миелома — это злокачественное заболевание плазматических клеток с распространенными осложнениями в виде заболеваний костей, нефропатии, анемии и инфекции.
Поэтому у пациентов среднего и пожилого возраста с тяжелым остеопорозом или переломами, протеинурией или гематурией, рецидивирующей пневмонией и другими инфекциями дыхательных путей или инфекциями мочевыводящих путей, а также при плохом лечении ортопедии, нефрологии или респираторной медицины, особенно у пациентов с комбинированной анемией, следует активно выяснять причину, особенно рассматривать возможность диагностики множественной миеломы, и при необходимости своевременно проводить электрофорез иммуноглобулинов крови и белков сыворотки, аспирацию костного мозга и биопсию кости. Следует активно исследовать диагноз множественной миеломы, особенно возможность диагностики множественной миеломы.
В настоящее время клиническое применение целевых препаратов, таких как реактив стоп, бортезомиб и ранадоламид, а также сочетание традиционных химиотерапевтических препаратов, таких как мелфалан и циклофосфамид, особенно сочетание бортезомиба с традиционным режимом химиотерапии, у большинства пациентов с множественной миеломой позволяет быстро снизить опухолевую нагрузку за 1-2 курса, создавая благоприятные хирургические сроки для ортопедической операции или в сочетании с гемодиализом для пациентов с уремией. При своевременной диагностике и лечении многие параплегические пациенты могут возобновить ходьбу, а некоторые диализные пациенты — прекратить диализ, что увеличило средний период выживания пациентов с 3-5 лет в прошлом до 5-7 лет, а некоторые пациенты могут прожить даже более 10 лет. Поэтому ранняя или точная диагностика более важна для множественной миеломы.
Справочный ответ на вопрос для размышления
Почему двум вышеуказанным пациентам диагноз был поставлен только через шесть месяцев или год после появления симптомов? Какие уроки следует извлечь?
Пациент в примере 1 был пациентом среднего и пожилого возраста. Более чем за год до поступления в больницу у него было много пены в моче, а при исследовании мочи в местной больнице не было обнаружено ни сахара, ни других отклонений. Только когда за 1 месяц до поступления у него появилось головокружение со слабостью и плохой работой носа, он обратился в гематологическое отделение.
Случай 2 — пожилой мужчина, у которого за шесть месяцев до поступления в больницу появились плохой аппетит, слабость и истощение.
После поступления обоим пациентам был поставлен диагноз множественной миеломы по результатам исследования костного мозга, определения белка М и визуализации костей.
Поэтому у пациентов среднего и пожилого возраста с болью в пояснице, протеинурией, анемией или повторяющимися переломами, рецидивирующей пневмонией или инфекцией, помимо симптоматического лечения, следует активно искать основную причину и проводить плановое обследование для исключения злокачественных опухолей, включая множественную миелому.
Благодаря клиническому применению препаратов, останавливающих ответ, бортезомиба и реналидомида, средняя выживаемость больных множественной миеломой улучшилась с 3-5 лет в прошлом до 5-7 лет, а у некоторых пациентов даже до 10 лет и более.
На новом ежегодном заседании Американского общества гематологии (ASH) в 2012 году было четко заявлено, что множественную миелому уже можно считать хроническим заболеванием, как и другие злокачественные опухоли. По мере роста заболеваемости этой болезнью, с одной стороны, участковые и другие врачи первичного звена будут изучать причины, по которым это заболевание легко диагностируется неправильно, улучшать показатели ранней и правильной диагностики и своевременно спасать пациентов; с другой стороны, лечение этого заболевания — это комплексный длительный процесс, который требует сотрудничества медицинских работников и членов семьи, чтобы уменьшить возникновение миеломной болезни костей, нефропатии или инфекции и еще больше повысить выживаемость и качество жизни пациентов.