Болезнь Крона — это аутоиммунное заболевание кишечника неизвестной этиологии. Основными симптомами являются повторяющиеся эпизоды болей в животе и диареи с потерей веса, а также внекишечные проявления, включая анальный свищ, узловатую эритему, артралгию и иридоциклит. Лечение включает препараты 5-аминосалициловой кислоты, такие как салазосульфапиридин и месалазин; пурины, такие как 6-меркаптопурин и азатиоприн; иммуносупрессивные средства, в основном глюкокортикоиды и таблетки третиноина; а также биологические средства, такие как классический грамм. Использование полного энтерального питания также принесло облегчение и снятие боли бесчисленному количеству пациентов. В последние годы обширные исследования позволили лучше понять факторы, участвующие в патогенезе и прогрессировании болезни Крона, что послужило катализатором создания и развития ряда новых биологических агентов и методов лечения. Ниже мы приводим общий обзор препаратов, которые могут сыграть важную роль в лечении болезни Крона в будущем: (i) Препараты против молекул адгезии Натализумаб (натализумаб) — это человеческое моноклональное антитело против молекулы адгезии α4-интегрина (участвующей в миграции эндотелиальных лейкоцитов), впервые одобренное Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения множественных заболеваний. склероз. С тех пор в нескольких исследованиях было показано, что натализумаб эффективен в индуцировании и поддержании ремиссии при болезни Крона. Однако внецелевой эффект может вызвать прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию. Ведолизумаб, препарат, избирательно воздействующий на интегрины α4β7 и молекулу адгезии слизистой оболочки кишечника MadCAM-1, также показал многообещающие результаты в лечении болезни Крона. Результаты исследования были опубликованы в августовском номере журнала «New England Journal» за 2013 год. В первой части исследования 368 пациентов с болезнью Крона были рандомизированы в две группы, получавшие ведолизумаб и плацебо, и оценивались по баллу активности заболевания (CDAI) на 6-й неделе. У пациентов, получавших ведолизумаб, частота ремиссии заболевания была значительно выше, чем в группе плацебо (14,5% против 6,8%); вторая группа пациентов получала лечение ведолизумабом без ослепления. В общей сложности 461 пациент в обеих группах ответили на лечение ведолизумабом и были далее рандомизированы в три группы, получавшие ведолизумаб (один раз в 4 недели), ведолизумаб (один раз в 8 недель) и плацебо в течение 52 недель для оценки влияния ведолизумаба на поддержание ремиссии заболевания. Было установлено, что у пациентов в группе лечения ведолизумабом значительно выше показатели клинической ремиссии и клинического ответа по сравнению с группой плацебо. В 2009 году многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование показало, что высокие дозы AJM300 значительно снижают активность заболевания у пациентов с активной формой болезни Крона; в 2014 году компания, разработавшая AJM300, вновь опубликовала данные клинической фазы IIa по AJM300 для лечения язвенного колита. В 2014 году компания, разработавшая AJM300, вновь опубликовала данные клинической фазы IIa, свидетельствующие о том, что он также эффективен при язвенном колите. Хотя препарат AJM300 является перспективным для лечения воспалительных заболеваний кишечника, для его подтверждения необходимы дальнейшие клинические исследования. Считается, что путь молекул адгезии предоставит больше мишеней для разработки терапевтических препаратов для лечения болезни Крона, и больше препаратов против молекул адгезии, безусловно, будут введены в клинические исследования при болезни Крона. (ii) Антиинтерлейкин 12/23 (IL-12/23) препараты IL-12 и IL-23 являются цитокинами с провоспалительными свойствами, которые регулируют клеточный ответ Th1-типа и способствуют привлечению макрофагов, и участвуют в патогенезе болезни Крона. В 2012 году клиническое исследование IIb включало 526 пациентов, которые не отвечали на классическую терапию по Граму и были рандомизированы на лечение плацебо и внутривенное введение устекинумаба в дозе 1 мг/кг, 3 мг/кг и 6 мг/кг, и обнаружило значительный ответ в группе 6 мг/кг на 6-й неделе. Наблюдался значительный ответ на лечение. Во время поддерживающей фазы пациенты снова были рандомизированы для получения либо плацебо, либо подкожного эутироксамаба, и на 22-й неделе показатели клинической ремиссии и ответа на лечение были значительно выше в группе подкожного лечения эутироксом по сравнению с контрольной группой плацебо. В настоящее время проводится клиническое испытание III фазы препарата Eutectic для лечения болезни Крона, который в будущем может стать новым вариантом для пациентов, не ответивших на монотерапию TNF. (iii) Антагонисты хемокинов Хемокины способны связываться с трансмембранными рецепторами, связанными с белками G, и регулируют набор и миграцию местных лейкоцитов в слизистой оболочке кишечника, а также участвуют в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника. Одно исследование показало, что хемокиновый рецептор 9 аберрантно экспрессируется как в тонкой, так и в толстой кишке при болезни Крона. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 2013 года было посвящено пероральному ингибитору хемокинового рецептора 9, CCX282-B или Vercirnon. 436 пациентов с болезнью Крона сначала получали 12 недель индукционной терапии плацебо или CCX282-B, при этом частота ответа на лечение составила 47% в группе плацебо на 12 неделе по сравнению с 61% в группе перорального лечения 500 мг CCX282-B; на 52 неделе поддерживающей терапии частота ремиссии заболевания составила 47% в группе лечения CCX282-B по сравнению с 31% в группе лечения плацебо. CCX282-B хорошо переносился пациентами на протяжении всего курса лечения. В ноябре этого года в журнале Aliment Pharmacol Ther были опубликованы результаты III фазы клинического исследования по применению этого препарата у пациентов с умеренно тяжелой активной болезнью Крона, в которую вошли 608 пациентов, рандомизированных на плацебо, однократное и двукратное ежедневное лечение 500 мг верцирнона. Окончательные результаты не подтвердили роль препарата в индуцировании ремиссии, и для определения его эффективности в поддержании ремиссии необходимы дальнейшие проверки. Помимо перечисленных выше препаратов, вступивших в клинические испытания на поздних стадиях, существует ряд препаратов, которые находятся на ранних стадиях исследований, но показали лучшие перспективы в лечении болезни Крона. 1) Антиинтерлейкин-6 (IL-6) препараты/тоцилизумаб IL-6 — это цитокин, выделяемый различными иммунными и неиммунными клетками, который активирует иммунитет и участвует в острой фазе реакции организма. Тоцилизумаб — это человеческое моноклональное антитело, которое ингибирует активацию мембраносвязанных и растворимых рецепторов IL-6. Рандомизированное контролируемое исследование, включавшее всего 36 пациентов с активной болезнью Крона, первоначально продемонстрировало эффективность толимумаба при болезни Крона, но для подтверждения этого необходимы дальнейшие клинические испытания с большими выборками. Также ведутся исследования других анти-IL-6 агентов, таких как BMS-954429 и PF-04236921. 2) Ракинимод Ракинимод — это новый синтетический пероральный препарат, который можно использовать для лечения рассеянного склероза. В предварительном клиническом исследовании фазы IIa в 2013 году приняли участие 180 пациентов с умеренно и тяжело активной болезнью Крона, рандомизированные на плацебо, 0,5 мг/день, 1 мг/день, 1,5 мг/день и 2 мг/день лахинимода. Пациенты, принимавшие самую низкую дозу лаквинимода, продемонстрировали значительную эффективность, включая значительное снижение баллов по шкале болезни и значительное снижение уровня фекального кальпротектина. Однако эти результаты требуют дальнейшего изучения. Результаты недавнего многоцентрового двойного слепого рандомизированного контролируемого клинического исследования II фазы, опубликованные в августе этого года в журнале GUT, показали, что лахинимод обладает хорошим профилем безопасности и переносимости и эффективен в индуцировании ремиссии заболевания. 3) Терапия стволовыми клетками Использование трансплантации стволовых клеток для лечения болезни Крона окончательно не установлено, а предыдущие исследования в основном представляли собой отчеты о случаях на небольших выборках. Единственное на сегодняшний день рандомизированное контролируемое исследование включало всего 45 пациентов с тяжелой формой болезни Крона, и предварительные результаты показывают снижение активности заболевания у пациентов, получивших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, однако необходимо дополнительно взвесить риски и преимущества, связанные с трансплантацией стволовых клеток, поскольку перед трансплантацией назначаются цитотоксические препараты. Другой тип мезенхимальных стволовых клеток из костного мозга и жировой ткани также привлекает внимание. Как клинические испытания I, так и клинические испытания II фазы первоначально продемонстрировали эффективность местного введения МСК при фистулизирующей болезни Крона, включая анальные свищи. В многоцентровом, неслепом, нерандомизированном клиническом исследовании II фазы с участием 16 пациентов с болезнью Крона, не ответивших на монотерапию TNF, которым назначались внутривенные инфузии МСК, были получены весьма значительные результаты. Тем не менее, гемопоэтические стволовые клетки и МСК все еще нуждаются в дальнейшем изучении. Вывод: Нет сомнений в том, что многие из новых препаратов, исследуемых в настоящее время, вероятно, будут доступны в будущем, что еще больше расширит наши возможности лечения заболевания и позволит большему количеству пациентов с болезнью Крона лучше управлять своим заболеванием и достичь лучшего качества жизни.