По мере изменения образа жизни и старения населения сахарный диабет 2 типа (СД2) становится все более тяжелым бременем для человеческого общества: его распространенность превысила 246 миллионов человек и продолжает быстро расти, а связанные с ним осложнения стали пятой основной причиной смерти. Эти отрезвляющие цифры постоянно заставляют нас задуматься о ряде фундаментальных противоречий, сохраняющихся в области терапии T2DM.
Кто замедлит прогрессирование T2DM?
T2DM — это хроническое прогрессирующее заболевание, при котором недостаточность островковых β-клеток и снижение секреции эндогенного инсулина являются основными направлениями развития болезни. У большинства пациентов гликемический индекс прогрессирует в течение 10-летнего периода вмешательства и в конечном итоге переходит в инсулинозависимую фазу. Исследование ADOPT показало, что пациенты с недавно диагностированным T2DM, независимо от того, получали ли они сульфонилмочевину, метформин или тиазолидиндионы (ТЗД), не достигали целевых показателей гликемии через 3-5 лет и требовали изменения схемы лечения, что, несомненно, является слишком быстрым темпом прогрессирования для заболевания, которое может длиться десятилетиями.
Приведенные выше результаты исследований UKPDS и ADOPT позволяют предположить, что хотя повышенный уровень глюкозы в крови может быть одной из причин повышенной нагрузки на β-клетки и их прогрессирующей недостаточности, поддержания целевого гликемического статуса недостаточно для остановки прогрессирования Т2ДМ, и пациентам необходимо менять схемы и увеличивать интенсивность лечения каждые несколько лет, что в конечном итоге приводит к полной потере функции β-клеток и зависимости от инсулина для глюкозоснижающей терапии. Это означает, что существует внутренняя причина снижения функции β-клеток, и нам срочно необходим класс глюкозопонижающих препаратов, которые могут защитить функцию β-клеток, одновременно снижая уровень глюкозы.
Соблюдение режима снижения глюкозы и гипогликемический ответ: растущий парадокс Соблюдение режима снижения глюкозы является фундаментальным требованием для снижения риска осложнений и смерти, связанных с диабетом. Длительное состояние гипергликемии приводит к выработке вредных конечных продуктов гликозилирования и создает состояние окислительного стресса, что значительно повышает риск развития макрососудистых и микрососудистых осложнений. Кроме того, гипергликемическое состояние также непосредственно является фактором предрасположенности к таким осложнениям, как инфекции и диабетическая стопа.
По мере увеличения длительности T2DM и прогрессирования заболевания становится все труднее поддерживать гликемический статус, и пациентам постепенно приходится использовать все более сильные глюкозопонижающие препараты для достижения нормы. Однако различные гипогликемические препараты обладают разной степенью гипогликемического эффекта, кроме того, неправильная доза и время приема лекарств, употребление алкоголя и изменения в образе жизни могут спровоцировать гипогликемические явления. У нормальных людей, когда уровень глюкозы в крови падает ниже 5 ммоль/мл, физиологические рефлексы, такие как повышенная секреция глюкагона, повышают уровень глюкозы в крови, но прогрессирование T2DM нарушает рефлекторный защитный механизм реакции пациентов на гипогликемию. Все более интенсивная гипогликемическая терапия еще больше увеличивает риск гипогликемии у пациентов с T2DM.
Частота гипогликемических событий положительно связана со смертностью и сердечно-сосудистым риском у пациентов с T2DM. Более высокая частота гипогликемических событий в группе интенсивного снижения уровня глюкозы в исследовании ACCORD, которая достигла более низкого уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c), но увеличила смертность, возможно, способствовала такому исходу. С другой стороны, страх перед гипогликемическими явлениями может значительно снизить комплаентность пациентов к глюкозопонижающей терапии и затруднить достижение цели снижения уровня глюкозы.
По вышеуказанным причинам гипогликемические явления представляют собой препятствие для лечения T2DM. По мере прогрессирования заболевания, ухудшения гликемического индекса, интенсивность глюкозоснижающей терапии постепенно увеличивается, а соответствие глюкозоснижающей терапии и риск гипогликемии становятся все более заметной парой конфликтов в лечении T2DM.
Можно ли одновременно улучшить недостаточную секрецию инсулина и инсулинорезистентность?
Недостаточная секреция инсулина и инсулинорезистентность — два основных патофизиологических изменения в патогенезе T2DM. У пациентов с ожирением, страдающих Т2ДМ, инсулинорезистентность вызывает относительный дефицит инсулина и обратная связь увеличивает секрецию инсулина из β-клеток, тем самым увеличивая их нагрузку и вызывая снижение функции β-клеток с течением времени. Напротив, у пациентов с Т2ДМ без ожирения абсолютная недостаточность секреции инсулина, вероятно, является инициирующим фактором развития Т2ДМ.
Среди современных гипогликемических препаратов метформин и тиазолидиндионы (ТЗД) могут улучшить резистентность к инсулину, но не оказывают значительного влияния на секрецию инсулина, а инсулинотропные средства (такие как сульфонилмочевина и глиниды) и экзогенный инсулин могут восполнить дефицит секреции эндогенного инсулина, но не оказывают значительного влияния на резистентность к инсулину. Для большинства пациентов с T2DM резистентность и дефицит инсулина часто сосуществуют, и из-за отсутствия препаратов, способных улучшить оба патологических состояния, пациентам с T2DM часто требуется комбинированная терапия для достижения снижения уровня глюкозы, что значительно повышает сложность и трудность лечения.
Энтеростатин и ингибиторы ДПП-4: новый рассвет лечения T2DM Поиск глюкозопонижающих препаратов, которые защищают β-клетки, не вызывают гипогликемию и могут улучшить как инсулиновую недостаточность, так и инсулинорезистентность, был целью, преследуемой сообществом эндокринологов в течение многих лет. В 1980-х годах физиологические исследования показали, что пероральное введение глюкозы может вызвать большее высвобождение инсулина, чем внутривенная инфузия, что позволило предположить существование некоторых эндогенных веществ, которые могут регулировать высвобождение инсулина, и такие вещества способствуют секреции инсулина только после потребления глюкозы. Последующие исследования показали, что это глюкозозависимое вещество, способствующее высвобождению инсулина, представляет собой тип пептидного гормона, вырабатываемого эндокринными клетками тонкой кишки, который эндокринологи назвали энтероглюкагоном. Основные физиологические эффекты энтероглюкагона у человека включают глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP), на долю которых приходится более 60% общей секреции инсулина после приема пищи. Эти два энтероглюкагона могут связываться со специфическими рецепторами на поверхности β-клеток поджелудочной железы и многих других клеток, оказывая физиологические эффекты, полезные для снижения уровня глюкозы.
Основное отличие энтероглюкагона от других веществ, вырабатывающих инсулин, заключается в том, что он увеличивает секрецию инсулина только при высоком уровне глюкозы. В условиях низкого уровня глюкозы энтероглюкагон связывается со специфическими рецепторами на поверхности β-клеток, вызывая лишь небольшой поток ионов кальция внутрь и незначительное высвобождение инсулина. Напротив, при высоком уровне глюкозы внутриклеточный уровень АТФ в β-клетках повышался, что открывало АТФ-зависимые калиевые каналы, задерживало реполяризацию клеток, удлиняло временной ход входящего потока ионов кальция после связывания энтероглюкагона с рецептором и значительно увеличивало высвобождение инсулина.
Дальнейшие исследования показали, что энтероглюкагон обладает потенциалом для улучшения функции островковых β-клеток и снижения инсулинорезистентности. После получения инфузии энтероглюкагона в течение 6 недель у пациентов с T2DM, получавших нагрузку глюкозой, наблюдалось значительное повышение уровня С-пептида и значительное повышение чувствительности к инсулину на 77%, что указывает на значительное улучшение как секреторной функции инсулина, так и состояния инсулинорезистентности. В опытах на животных и исследованиях in vitro энтероглюкагон также активировал регенерацию β-клеток, поддерживал морфологию β-клеток человека и ингибировал апоптоз β-клеток.
Кроме того, энтероглюкагон обладает широким спектром внепанкреатических эффектов; GLP-1 задерживает опорожнение желудка, а после длительной инфузии он также воздействует на центр питания в гипоталамусе, увеличивая сытость, что заставляет пациентов есть меньше. Эти эффекты также положительно влияют на контроль массы тела и потребление калорий у пациентов с T2DM.
Эти физиологические эффекты делают энтеростатин привлекательным терапевтическим веществом. Можно предположить, что препарат, способный эффективно повышать уровень энтероглюкагона в организме, вероятно, будет обладать следующими свойствами: способствовать секреции инсулина только при гипергликемии, не вызывая, по сути, гипогликемию, снижать инсулинорезистентность, улучшая секрецию инсулина, и задерживать прогрессирование T2DM путем защиты бета-клеток. Эти эффекты, вероятно, помогут разрешить несколько давних парадоксов в области терапии T2DM.
Но натуральный энтероглюкагон может быть введен только путем инъекции и быстро разрушается дипептидилпептидазой 4 (DPP-4), которая широко представлена в тканях, и имеет период полураспада не более нескольких минут в организме, что требует непрерывной инфузии для контроля гликемии.
Фармацевтическая промышленность нашла выход из положения, разработав препараты, которые ингибируют ДПП-4 и повышают его уровень, задерживая распад эндогенного энтероглюкагона. Стаглиптин (торговое название Januvia) — первый пероральный ингибитор ДПП-4, одобренный для лечения T2DM во всем мире. В нескольких клинических исследованиях селегилин показал определенную гипогликемическую эффективность при незначительном риске гипогликемии и значительном улучшении функции островковых бета-клеток, подтвердив предыдущие предположения о свойствах ингибиторов ДПП-4. В настоящее время продолжается большое количество клинических исследований, направленных на подтверждение глюкозопонижающей эффективности, безопасности и преимуществ селегилина в отношении конечных точек. Можно предположить, что ингибиторы ДПП-4, представленные селегилином, вероятно, будут играть значительную роль в будущем лечении T2DM и заполнят пробелы в существующих терапевтических средствах.