За последнее десятилетие лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) быстро развивалось, и рекомендации по лечению разрабатывались на основе доказательной медицины. В этой статье обсуждаются последние достижения в лечении ПАГ, которые включают общую и поддерживающую терапию, лечение сопутствующих заболеваний, целевую лекарственную терапию и хирургическое лечение.
I. Общее и поддерживающее лечение
1. Общее лечение: Даже после выпуска целевых препаратов для лечения ПАГ, общее лечение по-прежнему очень важно для поддержания качества жизни пациентов и снижения уровня повторной госпитализации, включая профилактику инфекций, контролируемую легкую физическую активность, контрацепцию и психологическую поддержку.
Профилактика инфекций включает рутинную ежегодную вакцинацию живыми стрептококковыми и гриппозными вакцинами. Streptococcus pneumoniae и грипп являются основными причинами пневмонии у пациентов с ПАГ, что приводит к 7% смертей, а рутинная вакцинация снижает частоту инфекций при ПАГ.
Рекомендуется легкая физическая активность под наблюдением врача. Если наблюдение невозможно, пациентов следует обучать тому, как выполнять физические упражнения. Ежедневные тренировки могут улучшить подвижность и качество жизни. Однако для предотвращения обострения заболевания следует избегать интенсивных физических нагрузок, а пациентам с III или IV классом легочной гипертензии ВОЗ рекомендуется реабилитация под наблюдением врача.
Женщины с ПАГ нуждаются в строгой контрацепции. Исследования показали, что у женщин с ПАГ смертность во время беременности составляет 30-50%. Мертворождение, преждевременные роды и внутриутробная задержка роста часто встречаются у пациенток с ПАГ. Поэтому рекомендуется плановая контрацепция. Контрацептивные меры включают оральные контрацептивы или внутриматочную спираль Manned. Предпочтительны оральные контрацептивы только на основе прогестерона, поскольку они также позволяют избежать потенциальных рисков, связанных с эстрогеном. Прерывание беременности по медицинским показаниям в течение первых 3 месяцев беременности следует проводить с осторожностью.
Психологические проблемы, такие как депрессия и тревога, характерны для пациентов и семей с ПАГ. Направление к психологу должно быть своевременным для некоторых пациентов. Социальные встречи могут быть полезны для решения психологических проблем пациентов.
2. Поддерживающее лечение: включая пероральные антикоагулянты, кислородную терапию, диуретики и дигоксин.
Применение пероральных антикоагулянтов основано на предыдущих патологоанатомических исследованиях, а результаты вскрытий показывают более высокую частоту тромботической васкулопатии у пациентов с идиопатической легочной артериальной гипертензией. Сообщалось о нарушениях коагуляционного и фибринолитического путей у пациентов с ПАГ, а риск тромбоэмболии повышается при низкой повседневной активности и правожелудочковой недостаточности. Современные рекомендации рекомендуют антикоагуляцию пациентам с идиопатической легочной гипертензией, наследственной легочной гипертензией и легочной гипертензией, связанной с подавлением аппетита.
Пациенты с врожденными пороками сердца и болезнями соединительной ткани, связанными с легочной гипертензией, имеют более высокий риск кровохарканья и желудочно-кишечных кровотечений, поэтому стратегии антикоагуляции должны быть индивидуальными. Оптимальный международный стандартизированный индекс (INR) зависит от каждого центра (обычно 1,5-3,0), а рекомендуемый в нашем центре показатель соответствует североамериканскому, а именно INR l.5-2,5.
Ингаляция кислорода полезна для пациентов, испытывающих гипоксию в состоянии покоя и во время физической нагрузки. Гипоксия является мощным индуктором вазоконстрикции, а гипероксия снижает легочное сосудистое сопротивление у пациентов с ПАГ. Однако рандомизированных контролируемых клинических исследований, подтверждающих эффективность длительной оксигенации, не существует. Существующие рекомендации, основанные на опыте лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), рекомендуют пациентам с артериальным парциальным давлением кислорода (Pao2) <60 мм рт. ст. (л мм рт. ст. = 0,133 кПа) получать кислород в течение >15 ч/день. Амбулаторная оксигенация рекомендуется пациентам с тяжелой гипоксией после физической нагрузки, симптомы которой улучшаются при оксигенации.
Диуретики эффективны для уменьшения отеков и симптомов недостаточности правого сердца. Уменьшение отеков может улучшить печеночные, кишечные и периферические отеки. Кишечный отек может привести к значительному увеличению числа пациентов с ПАГ, поскольку он может привести к миозу и мальабсорбции. Несмотря на отсутствие рандомизированных контролируемых клинических исследований диуретиков у пациентов с ПАГ, опыт говорит нам, что диуретическая терапия улучшает симптомы и качество жизни. Выбор типа и дозы диуретика зависит от врача.
Внутривенные петлевые диуретики могут быстро снизить преднагрузку у пациентов с ПАГ с асцитом и отеком кишечника, но необходимо контролировать электролиты пациентов, чтобы избежать гипокалиемии и преренальной азотемии. Дигоксин может быстро улучшить сократимость правого желудочка и увеличить сердечный выброс у пациентов с ПАГ в краткосрочной перспективе, но долгосрочная эффективность не доказана. Дигоксин может улучшить симптомы пациентов и снизить частоту повторных госпитализаций.
ПАГ подразделяется на различные подгруппы в зависимости от сопутствующих заболеваний. В лечении различных основных заболеваний должны принимать участие специалисты. Вмешательство и хирургическое вмешательство могут быть эффективны у некоторых пациентов с ПАГ, связанным с врожденными пороками сердца. У пациентов с ПАГ в сочетании с СКВ в первую очередь следует контролировать активность волчанки. В зависимости от конкретной ситуации пациента необходимы подробные консультации со специалистами по врожденным порокам сердца, торакальной хирургии, ревматологии, инфекции, гематологии и генетике.
III. Целевая терапия
Блокаторы кальциевых каналов: Большинство целевых терапевтических средств для лечения ПАГ, используемых в настоящее время в клинической практике, появились в последние 20 лет, в основном они направлены на патогенез ПАГ и оказывают множественное легочное сосудорасширяющее действие. Блокаторы кальциевых каналов — самые давно используемые в клинической практике целевые терапевтические средства, однако они эффективны лишь у очень небольшого числа пациентов с идиопатической легочной гипертензией с положительными тестами на острую легочную вазодилатацию.
Нифедипин, дилтиазем? Блокаторы кальциевых каналов влияют на частоту сердечных сокращений, и у пациентов с учащенным сердцебиением предпочтение отдается дилтиазему. Доза блокаторов кальциевых каналов может вызвать побочные эффекты, такие как головокружение, гипотония и периферические отеки, поэтому рекомендуется медленное увеличение дозы до максимально переносимой.
Пациенты, которые эффективно лечатся блокаторами кальциевых каналов, имеют хороший прогноз. Пациенты с отрицательными тестами на острую легочную вазодилатацию или без таких тестов не должны лечиться блокаторами кальциевых каналов. У пациентов с легочной гипертензией, связанной с заболеванием соединительной ткани, блокаторы кальциевых каналов неэффективны, даже если тест на острую легочную вазодилатацию положительный.
Аналоги простациклина: Простациклин — это вазодилататор естественного происхождения, вырабатываемый эндотелиальными клетками сосудов и обладающий антипролиферативной, цитопротекторной и антиагрегационной активностью тромбоцитов.
Простациклин был первым целевым препаратом, одобренным для лечения ПАГ, с коротким периодом полураспада (3-5 мин). Рандомизированное контролируемое клиническое исследование показало, что эпопростенол улучшает симптомы, сердечную функцию и выживаемость у пациентов с идиопатической легочной артериальной гипертензией.
Эпростенол эффективен как при склеродермия-ассоциированной легочной гипертензии, так и при неоперабельной хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (CTEPH). Для лечения эпопростенол можно непрерывно закачивать только через постоянный туннельный катетер, поэтому осложнения, связанные с катетером (отказ инфузионного насоса, закупорка катетера и инфекция), являются наиболее важными факторами, влияющими на широкое применение эпопростенола. Общие побочные эффекты эпопростенола включают гиперемию, диарею, головную боль, тошноту и рвоту.
Трепростинил — аналог простациклина, который гораздо более стабилен, чем эпопростенол, и может использоваться для лечения пациентов подкожным или внутривенным способом с помощью непрерывной помпы. Подкожная накачка может осуществляться с помощью крошечного насоса, похожего на инсулиновую помпу, который не только мал и прост в обращении, но и сводит к минимуму дискомфорт пациента. Наиболее распространенной побочной реакцией является боль в месте инъекции, а другие распространенные побочные реакции включают гиперемию, рвоту и абсцессы. Эффективность травопроста была подтверждена крупными рандомизированными контролируемыми исследованиями, улучшая переносимость пациентами активности, гемодинамические параметры и клинические симптомы.
Илопрост является более стабильным синтетическим аналогом простациклина и доступен в различных лекарственных формах (например, пероральной, ингаляционной и внутривенной). Исследование AIR подтвердило эффективность ингаляционного илопроста (2,5-5 мкг/доза, 6-9 доз/день, в среднем 30 мкг/день). Эффективность низких доз внутривенного илопроста сходна с эффективностью эпопростенола, а об исследованиях перорального илопроста при ПАГ не сообщалось. Ингаляционный илопрост мягче и лучше переносится, чем эпопростенол, но соблюдение пациентом режима лечения является ключевым фактором в лечении из-за необходимости частых ингаляций и возникающей сухости во рту.
Антагонисты рецепторов эндотелина: Эндотелин — это небольшая молекула, выделяемая в основном эндотелием, а его рецепторы в основном экспрессируются в эндотелиальных клетках и гладкомышечных клетках сосудов. Эндотелин связан с пролиферацией клеток и легочной вазоконстрикцией. Сообщалось, что у пациентов с ПАГ значительно повышена концентрация эндотелина в сыворотке крови и сверхэкспрессированы эндотелиновые рецепторы сосудистых гладких мышц, поэтому антагонисты рецепторов эндотелина (ERA) могут быть целевыми терапевтическими средствами для лечения ПАГ.
В настоящее время бозентан, анирацетам и мацитентан одобрены FDA для лечения ПАГ. Бозентан, двойной антагонист рецепторов эндотелина А и В, является первым пероральным препаратом для лечения ПАГ и первым одобренным антагонистом рецепторов эндотелина. Бозентан показал свою эффективность в лечении пациентов с умеренной и тяжелой легочной гипертензией в нескольких крупных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (исследования BREATH-1, BREATH-2 и EARLY), а его эффективность при синдроме Эйзенменгера была подтверждена в исследовании BREATH-5. Повышение ферментов печени наблюдается примерно у 10% пациентов с ПАГ, принимающих бозентан, но оно обратимо при снижении дозы или прекращении приема препарата. Относительно распространенные побочные реакции включают заложенность носа, отеки, головную боль и желудочно-кишечные реакции.
Анрисентан является вторым утвержденным антагонистом рецепторов эндотелина на рынке и представляет собой селективный антагонист рецепторов эндотелина А. Два рандомизированных контролируемых клинических исследования (ARIES-1 и ARIES-2), проведенных в Европе и США, показали, что анрисентан в дозе 5 и 10 мг один раз в день улучшает переносимость физической нагрузки у пациентов с ПАГ. Открытые исследования показали хорошую долгосрочную (2 года) эффективность и безопасность анирацетама, повышение уровня печеночных ферментов было редким явлением, но периферические отеки встречались чаще, чем при использовании бозентана.
Мацитентан — новый пероральный антагонист эндотелиновых рецепторов, который был одобрен FDA в 2013 году и значительно снизил инвалидизацию и смертность у пациентов с ПАГ (исследование SERAPHIN). В настоящее время проводится исследование мацитентана для лечения синдрома Эйзенменгера (исследование MAESTERO).
4.5 Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5) и растворимые агонисты гуанилатциклазы (РГЦ): Силденафил и тадалафил в настоящее время продаются как ингибиторы PDE-5. cGMP катаболизируется PDE-5, тем самым ингибируя вазодилатацию через каналы NO/cGMP. Таким образом, ингибирование деградации цГМФ активирует систему NO и вызывает легочную вазодилатацию. Силденафил был первым ингибитором ФДЭ-5, который улучшил переносимость физической нагрузки, гемодинамические параметры и симптомы у пациентов с ПАГ (исследование SUPER). Утвержденная доза силденафила составляет 20 мг 3 раза в день, а максимально переносимая доза в клинической практике составляет 80 мг 3 раза в день.
Тадалафил, другой ингибитор ФДЭ-5, в дозе 40 мг 1 раз в день эффективен в улучшении клинических симптомов, переносимости физической нагрузки, гемодинамических параметров и продлении времени до клинического ухудшения (исследование PHIRST). Комбинация ингибиторов PDE-5 с нитратами может вызывать гипотензию, поэтому ее следует избегать.
Риоскват — это новый препарат, связанный с NO/cGMP каналом, который действует непосредственно на sGC. исследования сообщили об истощении NO у пациентов с прогрессирующим ПАГ, и дефицит NO может объяснить резистентность к ингибиторам PDE-5 у некоторых пациентов с ПАГ. риоскват значительно улучшает переносимость физической нагрузки, гемодинамические параметры, сердечную функцию и продлевает время до клинического ухудшения (например, исследование PHIRST), время до клинического ухудшения). риоцикват значительно улучшал переносимость физической нагрузки, гемодинамические параметры, функцию сердца, продлевал время до клинического ухудшения (исследование PATENT), а также был эффективен при лечении CTEPH (исследование CHEST). Показаниями для одобрения риоциквата FDA являются ПАГ и ХТЭФГ.
Исследование BREATH-2 показало, что комбинация эпопростенола и бозентана была более эффективной, чем только эпопростенол, в плане улучшения гемодинамики пациента. Продолжается исследование AMBITION, клиническое исследование, сравнивающее комбинацию эпрозентан-тадалафил с эпрозентаном или только тадалафилом, и это самое крупное исследование комбинации на сегодняшний день. Текущие клинические рекомендации рекомендуют рассматривать комбинацию только в случае неэффективности начальной стратегии лечения.
В-четвертых, баллонная фистула межпредсердной перегородки и трансплантация легких Фистула межпредсердной перегородки в качестве промежуточной терапии для пациентов, ожидающих трансплантации легких, снижает постнагрузку правого желудочка, увеличивает сердечный выброс и тем самым снижает тонус правого желудочка. Однако медикаментозно индуцированные право-левые шунты могут привести к гипоксии, поэтому размер фистулы должен зависеть от сердечного выброса и гипоксии пациента.
Трансплантация легких является последним и наиболее радикальным методом лечения рефрактерного ПАГ, но показатели долгосрочной инвалидности и смертности остаются высокими (5-летняя выживаемость составляет около 50%), а высокая стоимость лечения и нехватка доноров являются значительными проблемами.
В заключение следует отметить, что за последнее десятилетие лечение ПАГ быстро прогрессировало, и выживаемость пациентов значительно улучшилась. Лечение ПАГ должно основываться на обычной поддерживающей терапии с тщательным наблюдением и своевременной корректировкой схемы лечения или рассмотрением вопроса о трансплантации легких в случае плохого исхода.