Аннотация: Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — это редкая группа заболеваний с плохим прогнозом, характеризующаяся прогрессирующим повышением давления и сопротивления легочной артерии. Патологические изменения включают легочную вазоконстрикцию и ремоделирование, аномальную пролиферацию легочных гладкомышечных и эндотелиальных клеток, тромбоз и др. Патогенез ПАГ сложен. путей и других нарушений. Это дает дополнительную теоретическую основу для лечения и профилактики легочной гипертензии.
Ключевые слова: легочная гипертензия; рецептор костеобразующего белка II типа; активин рецептор-подобная киназа; пероксисомный пролифератор-активируемый рецептор γ; Rho киназа.
CICS： R725 文献标志码： A 文章编号： 1000-3606（2009）05-0406-04
Прогресс в фундаментальных исследованиях легочной артериальной гипертензии ГУ Хонг (отделение педиатрической кардиологии, Пекинская больница Аньчжэнь).
Кардиология, Пекинская больница Аньчжэнь, Столичный медицинский университет, Пекин 100029, Китай)
Аннотация: Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) определяется как группа заболеваний, характеризующихся быстрым развитием легочной артериальной гипертензии.
Патология ПАГ включает вазоконстрикцию, ремоделирование сосудистой стенки, гиперплазию легочной артерии и легочное сосудистое сопротивление. Патология ПАГ включает вазоконстрикцию, ремоделирование сосудистой стенки, гиперплазию гладкомышечных клеток легочной артерии и эндотелиальных клеток легочной артерии, тромбоз in situ. Этиология ПАГ сложна, многофакторна и, вероятно, включает генетическую предрасположенность, такую как мутации в рецепторе костного морфогенетического белка-II и рецепторе активина, подобном киназе 1. Кроме того, критическую роль в патофизиологии может играть снижение регуляции активности пероксисомных пролифератор-активируемых рецепторов, сверхэкспрессия RhoA/Rho киназы. Это открытие даст больше теоретической основы для профилактики и лечения этого заболевания. Pediatr, 2009, 27(5):406-409)
Ключевые слова: легочная артериальная гипертензия; рецептор костного морфогенетического белка-II; актиновый рецептор-подобная киназа 1; пероксисомный пролифератор-активируемый рецептор γ; Rho киназа.
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — это редкая группа заболеваний с плохим прогнозом, характеризующаяся повышенным давлением и сопротивлением легочной артерии. Легочная гипертензия определяется как среднее давление в легочной артерии > 25 мм рт. ст. в спокойном состоянии и > 30 мм рт. ст. во время физической нагрузки. Патогенез легочной гипертензии сложен, и факторы, участвующие в ее развитии, включают легочную вазоконстрикцию и ремоделирование, аномальную пролиферацию гладкомышечных и эндотелиальных клеток легочных сосудов, тромбоз и генетические аномалии. Представлены некоторые последние достижения в исследованиях патогенеза и этиологии легочной гипертензии.
1. Гены, связанные с легочной гипертензией
1.1 Ген рецептора белка образования костной ткани II типа
Nichols et al [1, 2] провели генетический анализ семей с ПАГ в 1997 году и обнаружили аномалию в коротком плече хромосомы 2, часть 2q31-q32, предполагая, что причинный ген легочной гипертензии (ген PPH1) может присутствовать в этой области. Эта новая находка продвинула молекулярную этиологию ПАГ. Впоследствии Deng et al [3, 4] в 2000 году идентифицировали ген PPH1 как ген рецептора костного морфогенетического белка (BMP) типа II (BMPR2), принадлежащего к суперсемейству трансформирующего фактора роста-бета.
В Европе и США аномалии гена BMPR2 встречаются в 50% случаев семейной ПАГ и в 26% случаев идиопатической ПАГ [5, 6]. В исследовании 79 случаев в Японии аномалии гена BMPR2 были обнаружены в 100% случаев семейной ПАГ и 30% случаев идиопатической ПАГ [7]. Кроме того, вариант гена BMPR2 не был обнаружен в случаях ПАГ с комбинированным коллагеновым сосудистым заболеванием [8], но был найден в некоторых случаях ПАГ с врожденными пороками сердца и ПАГ, вызванной диетическими таблетками [9, 10]. Это позволяет предположить, что ген BMPR2 может быть вовлечен в патогенез остальных типов легочной гипертензии, помимо семейного и идиопатического ПАГ.
1.2 Гены активин-рецептор-подобной киназы
1.2.1 Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (НГТ) НГТ — это наследственное заболевание с аномальным развитием и строением стенки кровеносного сосуда, частота встречаемости составляет около 1/8000. (3) артериовенозные мальформации (головной мозг, легкие, печень, спинной мозг, пищеварительный тракт и т.д.); (4) семейный анамнез. Считается, что генами-возбудителями ВГТ являются гены activin receptor-like kinase 1 (ALK1) и endoglin (ENG), относящиеся к суперсемейству TGF-β [11] [12], из которых ALK1 состоит из 503 аминокислот, что аналогично аминокислотному составу BMPR2.
1.2.2 Аномалия гена ALK1 при легочной гипертензии В 2001 году было установлено, что мутации в гене ALK1 вызывают HHT с PAH [13]. В 2005 году Harrison et al [16] выявили мутации гена ALK1 у пациента с идиопатическим PAH без HHT в возрасте 18 месяцев. В 2008 году Fujiwara et al [17] проанализировали педиатрический семейный ПАГ и идиопатический ПАГ без ВГТ и обнаружили пять случаев с мутациями ALK1. Каждый из этих случаев был идентичен случаям PAH с началом HHT, с мутациями в домене активности киназы. Поскольку пациенты с ВГТ обычно развиваются в пожилом возрасте, возможно, что у некоторых из пациентов с ПАГ с педиатрическим началом в будущем может развиться ВГТ.
1.3 Генные мутации и патогенез легочной гипертензии
Сигнальная система суперсемейства TGF-β имеет множество биологических функций, включая регуляцию клеточных функций и дифференцировку клеток тканей. В этой сигнальной системе рецепторы II типа (BMPR2 и др.) на поверхности клетки связываются с рецепторами I типа (ALK1 и др.) и образуют тетрамер. Тетрамер фосфорилируется при связывании с соответствующим лигандом и далее вызывает фосфорилирование внутриклеточных белков Smad. Фосфорилированный белок Smad попадает в ядро вместе с общим путем Smad и действует как транскрипционный регулятор, подавляя пролиферацию клеток. Поэтому существует гипотеза, что у пациентов с ПАГ аномалии в гене BMPR2 или ALK1, который является одним из рецепторов клеточной поверхности, приводят к блокированию нижележащих сигнальных путей, что приводит к контролю пролиферации клеток, связанных с легочной сосудистой стенкой, и, следовательно, к легочной гипертензии.
2, Пролиферация эндотелиальных клеток легочного сосуда и пероксисомные пролифератор-активируемые рецепторы
Пероксисомный пролифератор-активируемый рецептор (PPAR) является членом суперсемейства лиганд-зависимых цитозольных гормональных рецепторов, который широко представлен в различных тканях in vivo и играет важную роль в регуляции дифференцировки и созревания адипоцитов и моноцитов, а также пролиферации и дифференцировки опухолевых клеток. PPAR включает три изоформы: α, β и γ. Среди них PPARγ обильно экспрессируется в жировой ткани и связан с атеросклерозом и инсулинорезистентностью, регулируя метаболизм жировой ткани и дифференцировку клеток.
Недавние исследования показали, что PPARγ экспрессируется в иммунных клетках, эндотелии сосудов, гладких мышцах сосудов, тканях пищеварительного тракта и легких и выполняет различные функции [18, 19]. Например, он индуцирует апоптоз, в том числе опухолевых клеток [20-22], подавляет регенерацию сосудов [21], регулирует пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, а также завершает или ингибирует клеточный цикл.
Ameshima et al [23], сравнивая пациентов с тяжелым ПАГ с нормальной легочной тканью и легочной тканью при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), обнаружили, что у пациентов с ПАГ экспрессия PPARγ значительно снижена как на генном, так и на белковом уровне. При иммуноокрашивании легочной ткани моноклональными антителами против PPARγ при тяжелом ПАГ экспрессия PPARγ была значительно снижена в плексиформных поражениях легочного сосудистого русла. Кроме того, в плексиформных поражениях наблюдались фактор VIII-положительные и гладкомышечные актин-отрицательные популяции клеток со значительно более низкой активностью каспазы 3. Эти данные свидетельствуют о том, что аномальная пролиферация клеток в окклюзионных поражениях мелких артерий при тяжелом ПАГ не имеет апоптотических механизмов, несмотря на их эндотелиальные свойства, что позволяет предположить, что эта аномальная функция эндотелиальных клеток может быть связана с низким уровнем экспрессии PPARγ с функциями, вызывающими апоптоз.
3. Сигнальный путь Rho киназы
Семейство малых гуанозинтрифосфат (GTP)-связывающих белков Rho является членом суперсемейства Ras с относительной молекулярной массой (20-30)×103. Основными членами семейства Rho являются RhoA, RhoB и RhoC, наиболее важным из которых является RhoA. Сигнальный путь Rho киназы играет важную роль в различных клеточных физиологических функциях, таких как сокращение клеток, пролиферация, миграция и экспрессия генов [25-27]. Высокая экспрессия или чрезмерная активация Rho киназы тесно связана с развитием многих сердечно-сосудистых заболеваний, включая легочную гипертензию, и Rho киназа становится новой мишенью для лечения легочной гипертензии.
3.1 Основные исследования ингибиторов Rho киназы
Ингибитор Rho киназы фасудил был использован для профилактики и лечения ПАГ в крысиной модели монокроталина (MCT) — индуцированной ПАГ (модель MCT) [28]. Введение крысам МКТ-индуцированной ПАГ было начато одновременно с введением фасудила, и было обнаружено значительное улучшение выживаемости. Впоследствии крысам с МКТ, у которых развилась легочная гипертензия, вводили фасудил, что также привело к улучшению выживаемости. В модели МКТ активность Rho киназы была повышена, функция эндотелиальных клеток снижена, а сосудистая гладкая мускулатура была гиперконтрактирована в легочных артериях крыс. Гистологические результаты этого исследования также показали, что фасудил ингибировал гипертрофию средней легочной артерии и миелинизацию мелких легочных артерий у крыс с МКТ. Кроме того, трансоральное введение фасудила также оказало терапевтический эффект у мышей с вызванной гипоксией легочной гипертензией [29]. Ингаляция фасудила через дыхательные пути
также снизила давление в легочной артерии у крыс с другими причинами легочной гипертензии [30].
3.2 Клинические исследования ингибиторов Rho киназы в лечении легочной гипертензии
В клиническом исследовании легочной гипертензии, леченной ингибиторами Rho киназы, Фукумото и другие [31] обнаружили, что внутривенный фасудил эффективно снижает легочное сосудистое сопротивление у пациентов с тяжелым ПАГ, которые не получали эффективного лечения ингаляционным кислородом, оксидом азота и пероральными блокаторами кальциевых каналов. Rho киназа может быть вовлечена в патофизиологические механизмы формирования ПАГ, такие как дисфункция эндотелиальных клеток, патологические изменения в стенке легочного сосуда и стойкое сужение легочной артерии. Роль Rho киназы в развитии ПАГ до сих пор неизвестна. Если долгосрочный терапевтический эффект ингибиторов Rho киназы на PAH может быть продемонстрирован в будущих клинических испытаниях, то ингибиторы Rho киназы станут новым вариантом лечения PAH.
В заключение следует отметить, что ПАГ представляет собой группу патофизиологических синдромов со сложным патогенезом и плохим клиническим прогнозом, в конечном итоге приводящим к правосторонней сердечной недостаточности и смерти. Более значительные достижения в области патофизиологии и молекулярной биологии легочной гипертензии в последние годы способствовали развитию лекарственной терапии и принесли новую надежду пациентам с легочной гипертензией.
Ссылки.
[1] Nichols WC, Koller DL, Slovis B, et al. Localization of the gene for familial primary pulmonary hypertension to hromosome 2q31-32 [J]. Nat Genet, 1997 Nat Genet, 1997, 15(3): 277-281.
[2] Morse JH, Jones AC, Barst RT, et al. Mapping of familial primary pulmonary hypertension on locus (PPH1) to chromosome 2q31 -q32 ［J］. Circulation, 1997, 95(12):2603-2606.
［Deng Z, Morse JH, Slager SL, et al. Familial primary pulmonary hypertension (gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein Am J Hum Genet, 2000, 67(3):737-744.
[4] Lane KB, Machado RD, Pauciulo MW, et al. Heterozygous ermline mutations in BMPR2, encoding a TGF- eta receptor, cause familial primary pulmonary hypertension. The International PPH Consortium [J]. Nat Genet, 2000, 26(1):81-84.
[5] Machado RD, Pauciulo MW, Thomson JR, et al. BMPR2 haploinsufficiency as the inherited molecular mechanism for primary pulmonary hypertension. Am J Hum Genet, 2001, 68(1):92-102.
[6] Thomson JR, Machado RD, Pauciulo MW, et al. Sporadic primary pulmonary hypertension is associated with germline mutations of the gene encoding BMPR- J Med Genet, 2000, 37(10): 741-745.
［7］ Наканиши Сюаньвэнь: Легочная гиперемия в наследство от победы круглых червей [J］. Сосудистая медицина, 2007-2008, 8: 237-243.
［8］ Morse J, Barst R, Horn E, et al. Легочная гипертензия при склеродермическом спектре заболевания ： отсутствие мутаций рецептора костного морфогенетического белка 2. J Rheumatol, 2002, 29(11):2379-2381.
[9] Roberts KE, McElroy JJ, Wong WP. et al. Мутации BMPR2 при легочной гипертензии с врожденным пороком сердца ［J］．Eur Respir J, 2004, 24(3):371 Eur Respir J, 2004, 24(3): 371 -374.
［10］ Humbert M, Deng Z, Simonneau G, et al. BMPR2 germline mutations in pulmonary hypertension associated with fenfluramine derivatives．Eur Respir J 2002, 20(3):518-523.
[11] Johnson DW, Berg JN, Baldwin MA, et al. Mutations in the activin receptor -like kinase 1 gene in hereditary haemorrhagic telangiectasia type 2 ［J］. Nat Genet, 1996, 13(2):189-195.
［12］ McAllister KA, Grogg KM, Johnson DW, et al. Endoglin, TGF-beta binding protein of endothelial cells, is the gene for hereditary haemorrhagic Nat Genet, 1994, 8(4):345-351.
[13] Trembath RC, Thomson JR, Machado RD, et al. Clinical and molecular genetic features of pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telan -giectasia ［J］. N Engl J Med, 2001, 345(5):325-334.
[14] Harrison RE, Flanagan JA, Sankelo M, et al. Molecular and functional analysis identifies ALK-1 as the predominant cause of pulmonary hypertension related to hereditary haemorrhagic telangiectasia ［J］. J Med Genet, 2003, 40(12):865-871.
[15] Abdalla SA, Gallione CJ, Barst RJ, et al. Primary pulmonary hypertension in families with hereditary haemorrhagic telangiectasia ［J］. Eur Respir J, 2004, 23(3):373-377.
[16] Harrison RE, Berger R, Haworth SG, et al. Transforming growth factor-beta receptor mutations and pulmonary arterial hypertension in childhood ［J］. ．Circulation, 2005, 111(4):435-441.
［17］ Fujiwara M, Yagi H, Matsuoka R, et al. Влияние гена активина рецептор-подобной киназы 1 (ALK1) в дополнение к рецептору костного морфогенетического белка гену BMPR2 у детей с легочной артериальной гипертензией ［J］.
［18］ Mukherjee R, Jow L, Croston GE, et al. Идентификация, характеристика и тканевое распределение изоформ PARγ2 человеческого пероксисомного пролифератора -активируемого рецептора (PPAR) против PPARγ1 и активация агонистами и антагонистами ретиноидного рецептора X.J Biol Chem, 1997, 272(12):8071 8071 -8076.
[19] Michael LF, Lazar MA, Mendelson CR. Экспрессия пероксисомного пролифератора -активируемого рецептора γ1 индуцируется во время стимулированной циклическим аденозинмонофосфатом дифференцировки альвеолярных пневмоноцитов типа Ⅱ. Эндокринология, 1997, 138(9): 3695-3703.
[20] Mueller E, Smith M, Sarraf P, et al. Effects of ligand activation of peroxisome proliferator-activated receptor in human prostate cancer. proc Natl Acad Sci USA, 2000, 97(20):10990-10995.
[21] Panigrahy D, Singer S, Shen LQ, et al. Лиганды PPARγ подавляют рост первичной опухоли и метастазы путем ингибирования ангиогенеза [J]. J Clin Invest, 2002, 110(7):923-932.
[22] Bishop-Bailey D, Hla T. Апоптоз эндотелиальных клеток, индуцированный лигандом 15-дезокси-дельта12 14-простагландина J2 пероксисомного пролифератора-активируемого рецептора (PPAR). J Biol Chem, 1999, 274(24):17042-17048.
[23] Ameshima S, Golpon H, Cool CD, et al. Экспрессия пероксисомного пролифератор-активируемого рецептора γ (PPARγ) снижена при легочной гипертензии и влияет на рост эндотелиальных клеток ［J］. Circ Res, 2003, 92 (10): 1162-1169.
［24］ Ishizaki T, Maekawa M, Fujisawa K, et al. Малый GTP-связывающий белок Rho связывается с и активирует 160 кДа Ser/ Thr протеинкиназу, гомологичную киназе миотонической дистрофии ［J］. EMBO J, 1996, 15(8):1885-1893.
[25] Shimokawa H. Клеточные и молекулярные механизмы спазма коронарных артерий: уроки из животных моделей [J]. The
［26］ Shimokawa H, Takeshita A. Rho-киназа — важная терапевтическая мишень в сердечно-сосудистой медицине ［J］． ): 1767-1775.
[27]. Shimokawa H. Rho-киназа как новая терапевтическая мишень в лечении сердечно-сосудистых заболеваний ［J］． J CardiovascPharmacol，2002，39（3）：319-927．
［28］ Abe K, Shimokawa H, Morikawa K, et al. Длительное лечение ингибитором Rho-киназы улучшает вызванную монокроталином фатальную легочную гипертензию у крыс ［J］. Circ Res, 2004, 94(3): 385-393.
［29］ Abe K, Tawara S, Oi K, et al. Долгосрочное ингибирование Rho-киназы смягчает вызванную гипоксией легочную гипертензию у мышей ［J］. J Cardiovasc Pharmacol, 2006, 48(6): 280-285.
［30］ Nagaoka T, Fagan KA, Gebb SA, et al. Ингаляционные ингибиторы Rho киназы являются мощными и селективными вазодилататорами при легочной гипертензии у крыс ［J］. Am J Respir Crit CareMed, 2005, 171(5):494-499.
［31］ Fukumoto Y, Matoba T, Ito A, et al. Острый вазодилататорный эффект ингибитора Rho-киназы, фасудила, у пациентов с тяжелой легочной гипертензией ［J］. Heart, 2005, 91(3): 391-392.