I. Обзор
Легочная гипертензия относится к группе легочной гипертензии, первой основной группе РН, и обозначает патофизиологическое состояние, при котором давление в легочной артерии поднимается выше нормального диапазона, а легочное сосудистое сопротивление прогрессивно увеличивается при определенных обстоятельствах, в конечном итоге проявляясь как недостаточность правого сердца. 15 мм рт. ст.
В патофизиологии ПАГ участвуют многие факторы, включая вазоконстрикцию, пролиферацию и ремоделирование легочных сосудов, а также тромбоз. Среди них исследования на молекулярном уровне позволяют предположить, что ключевую роль снова играет эндотелиальная дисфункция. Снижение выработки вазодилататорных факторов и повышение экспрессии сократительных веществ не только приводит к устойчивой вазоконстрикции, но и способствует пролиферации гладкой мускулатуры легочных сосудов и ремоделированию легочных сосудов. В настоящее время считается, что три сигнальных пути играют важную роль в дисбалансе вазоактивных веществ при ПАГ.
(1) простациклиновый путь ;
(2) путь оксида азота (NO);
(3) Путь эндотелина-1. Вышеперечисленные сигнальные пути являются мишенями для различных специфических лекарственных терапий. Рисунок Терапевтические мишени для легочной артериальной гипертензии.
ПАГ имеет сложную этиологию и плохо изучен клиницистами, при этом частота ошибочного диагноза неизменно высока, лечение затруднено, а прогноз неблагоприятный. В последние годы исследования ПАГ быстро прогрессируют, но без лечения средняя выживаемость пациентов обычно составляет 2-3 года с момента постановки диагноза идиопатической легочной гипертензии, согласно статистике NIH. Ни один из существующих методов лечения не может вылечить это серьезное заболевание, но достижения в области целевой терапии помогли улучшить симптомы, повысить качество жизни пациентов и в некоторой степени увеличить продолжительность жизни: пятилетняя выживаемость пациентов после лечения может составлять >50%.
II. Целевая терапия ПАГ
Традиционные методы лечения ПАГ включают кислород, диуретики, антагонисты кальция, антикоагуляцию, дигиталис и т.д. Большинство из этих методов лечения были подтверждены в крупных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, однако существуют некоторые клинические заблуждения.
В настоящее время быстро развиваются новые целевые препараты для лечения ПАГ, которые должны назначаться именно пациентам с отрицательными острыми вазодилататорными тестами. Простациклин и его аналоги, антагонисты рецепторов эндотелина и ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 — все это варианты.
1. антагонисты рецепторов эндотелина
Эндотелин-1 (ЭТ-1) является мощным эндогенным вазоконстриктором и митогеном гладкомышечных клеток, который вызывает легочную вазоконстрикцию и гиперплазию, вызывающую легочную гипертензию.
Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов, который конкурентно ингибирует связывание ЭТ-1 с рецепторами ЭТ-А и ЭТ-В, тем самым блокируя действие ЭТ-1. Бозентан значительно улучшает дистанцию 6-минутной ходьбы и гемодинамику, а также продлевает время выживания. Показан для лечения пациентов с идиопатической легочной гипертензией II-IV функционального класса, врожденной легочной гипертензией, связанной с пороками сердца, и легочной гипертензией, связанной с заболеваниями соединительной ткани.
В настоящее время рекомендуется начальная доза 62,5 мгбид в течение 4 недель, затем поддерживающая терапия 125 мгбид. Бозентан является препаратом выбора при легочной гипертензии III сердечного класса в соответствии с европейско-американскими рекомендациями по лечению. В связи с потенциальным неблагоприятным воздействием бозентана на поражение печени рекомендуется контролировать функцию печени не реже одного раза в месяц во время лечения. Если повышение трансаминаз меньше или равно 3-кратному превышению нормы, препарат можно продолжать принимать для наблюдения; от 3 до 5 раз, препарат можно продолжать принимать в половинной дозе или приостановить его прием и контролировать функцию печени каждые 2 недели и возобновить прием препарата, когда трансаминазы придут в норму; от 5 до 8 раз, прием препарата приостанавливается, функция печени контролируется каждые 2 недели и повторное введение препарата может быть рассмотрено, когда трансаминазы придут в норму; при 8 и более раз, прием препарата должен быть прекращен и повторное введение препарата не рассматривается. Повторная дозировка не рассматривается.
Селективные антагонисты рецепторов ЭТ-А ситаксентан и амбесентан в настоящее время доступны в Европе и США и в предварительных клинических исследованиях показали свою безопасность и эффективность у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Неясно, являются ли селективные антагонисты рецепторов ЭТ-А лучше, чем неселективные средства, из-за относительно короткого срока их применения.
2. Простациклин и структурные аналоги
Самым первым препаратом для лечения легочной гипертензии был ФЛОЛАН, который является эндогенным простациклином. Длительное внутривенное применение эпопростенола показало значительную эффективность у пациентов с умеренным и тяжелым ПАГ. Он по-прежнему является методом выбора для пациентов с IV классом сердечной функции, но в настоящее время не доступен в Китае. Кроме того, этот препарат дорог и сложен в применении (включая длительное использование катетера, необходимость смешивания препарата на месте, работу инфузионного насоса и т.д.) и имеет большое количество побочных эффектов.
Доза илопроста на одну ингаляцию должна варьироваться от человека к человеку, и для ее оценки необходимо провести тест на острую легочную вазодилатацию. Длительное применение препарата может снизить давление в легочной артерии и легочное сосудистое сопротивление, повысить толерантность к физической нагрузке и улучшить качество жизни. Педиатрические пациенты плохо соблюдают требования, поэтому этот препарат обычно не используется. Общие побочные эффекты ингаляционного илопроста включают кашель, головную боль, заложенность носа и, в отдельных случаях, лихорадку. Другие препараты, которые были одобрены для продажи в зарубежных странах, включают травопрост и бепростадин. В частности, долгосрочная эффективность травопроста была признана зарубежными врачами.
Стоит подчеркнуть разницу между простагландином E1 (PGB1) и простагландином I2 (PGI2), которые являются метаболитами арахидоновой кислоты и оба обладают мощным сосудорасширяющим действием. PGI2, также известный как простациклин, оказывает более сильное сосудорасширяющее действие на легочную сосудистую сеть, чем на легочное кровообращение, и является препаратом выбора для лечения легочной гипертензии.
3. ингибиторы фосфодиэстеразы
У пациентов с легочной артериальной гипертензией с поврежденным легочным эндотелием и сниженным синтезом NO, добавление NO является идеальной целевой терапией, но контроль дозы труден в эксплуатации, особенно в Китае, и в настоящее время не может быть достигнут.
NO непосредственно активирует растворимую гуанилатциклазу (cGMP), которая, в свою очередь, активирует ферменты cGMP, открывающие калиевые каналы и подавляющие входящий поток кальция, снижая концентрацию внутриклеточного кальция и расслабляя гладкую мышцу легочного сосуда. Поэтому диастолический эффект NO зависит от способности повышать и поддерживать уровень цГМФ в сосудистых гладкомышечных клетках. Деградация цГМФ в основном зависит от фосфодиэстеразы 5 (PDE5), и ингибиторы PDE-5 могут предотвратить деградацию цГМФ на этом этапе, увеличивая внутриклеточную концентрацию цГМФ и оказывая сосудорасширяющее действие. Высокая экспрессия PDE-5 в гладкой мускулатуре легочных сосудов является молекулярной основой для использования селективных ингибиторов PDE5 в лечении легочной гипертензии.
Силденафил и варденафил в настоящее время доступны как ингибиторы ФДЭ-5. Силденафил был добавлен в список показаний для лечения легочной гипертензии за рубежом и является мощным, высокоселективным ингибитором ФДЭ-5, который улучшает переносимость физической нагрузки, функциональный класс и гемодинамику у пациентов с легочной гипертензией. Неблагоприятные эффекты силденафила включают головную боль, гиперемию, диспепсию и ринорею.
Новый ингибитор ФДЭ-5 варденафил также показал хорошую эффективность в клинических испытаниях в Китае. Варденафил в 20 раз эффективнее силденафила в ингибировании PDE5 и более доступен по цене, чем силденафил, но он менее изучен на международном уровне, и лишь небольшие исследования свидетельствуют о том, что он может быть полезен для пациентов с легочной гипертензией. Долгосрочные результаты требуют дальнейшего изучения.
4. другие новые таргетные методы лечения
(1) Статины
Фундаментальные и клинические исследования показали, что статины могут уменьшить или даже обратить вспять ремоделирование легочных сосудов и легочную гипертензию. Возможные механизмы включают стимулирование выработки NO и PGI2, ингибирование ET-1, ангиотензина-II и тромбоксана A2 (TXA2), снижение воспалительной реакции и ингибирование образования тромбов в мелких легочных сосудах. Клинические исследования симвастатина в лечении легочной артериальной гипертензии первоначально подтвердили его благоприятное действие. Статины относительно недороги и широко используются в клинической практике, и могут иметь хорошие перспективы для применения в лечении пациентов с ИПАГ, однако для подтверждения этого пока не хватает результатов крупных клинических исследований.
(2) Генная терапия
McMurtry и др. обнаружили, что сверхэкспрессия гена сурвивина в легочной артерии у шести пациентов с идиопатической легочной гипертензией и генная терапия ингаляционным аденовирусом, несущим мутанты сурвивина, у крыс с легочной гипертензией, вызванной дикой лилибиной, снизила легочное сосудистое сопротивление, гипертрофию правого желудочка и гипертрофию интимы-медии легочной артерии. Эксперименты in vitro и in vivo показали, что ингибирование сурвивина индуцировало апоптоз и снижало пролиферацию гладкомышечных клеток легочной артерии, поэтому ингибирование неадекватной экспрессии сурвивина у пациентов с легочной гипертензией может стать новой стратегией целенаправленного лечения легочной гипертензии.
(3) Вазоактивные кишечные пептиды
В исследовании Петкова и др., которые обнаружили, что пациенты с идиопатической легочной гипертензией испытывали дефицит VIP в плазме и ткани легких, заместительная терапия этим кинетохором привела к существенному улучшению гемодинамических и прогностических параметров без побочных эффектов. У восьми исследуемых пациентов VIP смог снизить среднее давление в легочной артерии и увеличить сердечный выброс и насыщение кислородом смешанной венозной крови. Таким образом, VIP может стать новым клином для таргетной терапии.
III. Комбинированная терапия
В зависимости от патогенеза легочной гипертензии, комбинация препаратов, направленных на различные терапевтические мишени, может стать более эффективным вариантом лечения легочной гипертензии. Некоторые препараты, такие как ингибиторы ФДЭ, могут усиливать и продлевать действие других препаратов, таких как простациклин. Цель комбинированной терапии — максимально усилить действие каждого препарата и минимизировать частоту побочных эффектов. Современные комбинированные схемы часто сочетают в себе два или три из илопроста, силденафила и бозентана. Большинство экспертов в настоящее время рекомендуют комбинацию ингибитора ФДЭ-5 и бозентана для долгосрочного лечения пациентов. Для пациентов с острой правосторонней сердечной недостаточностью и тяжелой сердечной недостаточностью можно рассмотреть возможность краткосрочного применения комбинации илопроста и ингибитора ФДЭ-5, но учтите, что этот вариант не подходит для длительного применения.
Для оценки комбинированной терапии было проведено мало крупных клинических испытаний, но в исследованиях на животных были получены многообещающие результаты.