Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является наиболее распространенным типом легочной гипертензии. У пациентов с ЛАГ повышается среднее давление в легочной артерии (mPAP) и легочное сосудистое сопротивление (PVR), что приводит к недостаточности правого сердца и в конечном итоге к смерти. Прогноз при ЛАГ плохой, медиана выживаемости взрослых без лечения составляет всего 2,8 года, а прогноз для детей еще хуже. ЛАГ — редкое заболевание, распространенность которого составляет от 6,6 до 26 на 1 000 000 взрослых и 20 на 1 000 000 детей. Распространенность ПАГ встречается редко, колеблется от 6,6 до 26 на 1 000 000 взрослых и 20 на 1 000 000 детей.
Патофизиологические механизмы ПАГ изучены недостаточно хорошо, но дисфункция эндотелия, приводящая к снижению уровня диастолических антипролиферативных веществ и повышению уровня констриктивных пролиферативных веществ, является важным фактором развития ПАГ.
В последние десятилетия были определены три классических пути регуляции давления в легочной артерии: пути простациклина, оксида азота и эндотелина 1. Соответственно, для лечения ПАГ были разработаны три основных классических препарата: простациклины, ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ингибиторы ФДЭ-5) и антагонисты рецепторов эндотелина (АРА).
Препараты для лечения ПАГ могут улучшить выживаемость у взрослых пациентов. Детский ПАГ отличается от ПАГ взрослых по многим параметрам. 50% пациентов с детским ПАГ имеют врожденные пороки сердца, в то время как заболевания соединительной ткани, портальная гипертензия и ПАГ, вызванная лекарственными препаратами, встречаются у детей реже. У педиатрических пациентов с IPAH чаще всего клинически проявляется синкопе, в то время как у взрослых пациентов чаще всего наблюдается сердечная недостаточность. Однако до сих пор не существует рекомендаций по ведению ПАГ у детей из-за отсутствия достоверных данных исследований ПАГ у детей.
Общее лечение
Общее лечение включает: антикоагуляцию, кислородную терапию, вакцинацию против гриппа или стрептококковой пневмонии
Блокаторы кальциевых каналов
Было показано, что блокаторы кальциевых каналов (БКК) улучшают выживаемость у меньшинства (7%) взрослых пациентов с МПАГ. Пациенты с положительным тестом на острую сосудистую реакцию при катетеризации сердца эффективны для терапии препаратами CCB. Общепризнано, что педиатрические пациенты с МПАГ имеют более высокий ответ на ККБ, чем взрослые пациенты. Однако в этом исследовании сообщалось о широком диапазоне колебаний данных (от 8% до 56%). Критерии статуса лекарственного ответа у взрослых были разработаны профессором Ситбоном и др.
Критерии для детей были разработаны профессором Барстом и др. Однако если применять одни и те же критерии к взрослым и детям, то в обеих возрастных группах будет наблюдаться одинаковая доля ответивших. Поскольку через некоторое время у ответивших на терапию может не проявиться ответ на ККБ и потребуется дальнейшее лечение, необходимо часто оценивать гемодинамическую и клиническую эффективность ответивших на терапию. Учитывая побочные эффекты БКК, их не рекомендуется принимать детям в возрасте до 1 года.
Простациклины
Уровень простациклина снижен у пациентов с ПАГ из-за его физиологических эффектов вазодилатации, антипролиферации и антикоагуляции. Простациклины являются первым поколением препаратов для лечения ПАУ. Побочные эффекты этого класса препаратов включают гиперемию, боль в челюсти, диарею, тошноту и головную боль. Все эти побочные эффекты связаны с системной вазодилатацией, вызванной препаратами.
Побочные эффекты, связанные со способом введения препарата, также распространены и включают: инфицирование внутривенного катетера при внутривенном введении; боль в месте инъекции при подкожном введении; бронхоспазм, боль в груди и кашель при ингаляционном введении.
Эпопростенол
Преимущества: (1) Улучшает клинические симптомы, гемодинамический статус и выживаемость у взрослых и педиатрических пациентов с ПАГ. (2) Может использоваться у пациентов всех возрастов, включая младенцев и детей младшего возраста.
Недостатки: (1) Короткий период полураспада и нестабильность при комнатной температуре. (2) Существует риск внутрикатетерного тромбоза при введении препарата через центральную венозную линию и, что более серьезно, инфицирования внутривенного катетера. У пациентов с врожденными пороками сердца и пациентов с право-левыми шунтами в результате могут развиться системные эмболические осложнения. (3) Резкое прекращение приема препарата может привести к смертельному скачку давления в легочной артерии.
Трилонил
Преимущества: (1) Более длительный период полураспада и более стабильная химическая структура при комнатной температуре. (2) Может вводиться подкожно, перорально и ингаляционным путем. Подкожный, внутривенный и ингаляционный способы введения улучшают переносимость физических нагрузок, клинический статус и гемодинамическое состояние (TRIUMPHtrial) у взрослых пациентов. Внутривенный и подкожный способы введения улучшают выживаемость. Пероральная монотерапия трилонилом в течение 12 недель улучшает переносимость физических нагрузок у взрослых пациентов с ПАГ. Однако исследования также не показали значительного улучшения переносимости физических нагрузок после 16 недель перорального лечения трандолонилом в дополнение к ингибиторам ФДЭ-5 и/или аналогам ЭРА.
Недостатки: боль и инфекция в месте инъекции, подкожные инъекции обычно не используются у детей.
Данные о применении треонила у детей немногочисленны. Два небольших исследования показали, что добавление треонила (подкожная инъекция или ингаляция) к первоначальному лечению привело к клиническим и гемодинамическим улучшениям без значительных побочных эффектов.
Бепростациклин
Бепростациклин был первым препаратом на основе простациклина, который улучшил клинические симптомы и гемодинамический статус у взрослых пациентов. Однако эффективность этого препарата снизилась в течение длительного периода наблюдения (ALPHABETtrial).
Илопрост
Илопрост — широко используемый ингаляционный аналог простациклина. Для того чтобы начать действовать, требуется не менее одного года (испытания AIR иSTEP). Исследования показали, что этот препарат также улучшает клинические симптомы у педиатрических пациентов. Когда у пациентов, не принимающих внутривенные препараты, ухудшается самочувствие, переход на внутривенные препараты или их добавление может улучшить клинические симптомы лишь у небольшой части пациентов.
Антагонисты рецепторов эндотелина
У пациентов с ПАГ повышенный уровень эндотелина-1 в крови. В организме существует два типа рецепторов эндотелина-1: рецептор эндотелина А и рецептор эндотелина В. Оба рецептора способствуют вазоконстрикции, стимулируют воспалительную реакцию и являются пролиферативными. Рецепторы эндотелина В также присутствуют в эндотелии легочной артерии и модулируют вазоконстрикцию и активируют антипролиферативные вещества.
Основными побочными эффектами препаратов ERA являются повышение уровня ферментов печени, периферические отеки и снижение гемоглобина. Их можно принимать перорально, поэтому побочные эффекты, связанные со способом введения, отсутствуют.
Бозентан
Бозентан относится к классу препаратов-антагонистов двойных рецепторов. Он улучшает показатели дистанции 6-минутной ходьбы, функционального класса ВОЗ и замедляет прогрессирование заболевания у взрослых пациентов. Некоторые исследования показали, что у детей он действует так же, как и у взрослых.
Преимущества: (1) Хорошо переносится и безопасен для педиатрических пациентов и доступен в педиатрических препаратах. (2) У детей вероятность развития повышенного уровня ферментов печени ниже, чем у взрослых. Однако обычные анализы все равно необходимы для корректировки дозы или прекращения приема препарата при своевременном обнаружении повышенных печеночных ферментов.
Амбесентан
Амбесентан является селективным антагонистом рецепторов эндотелина А. Действие этого препарата сравнимо с действием бозентана.
Преимущества: Амбесентан имеет лучший профиль безопасности, чем бозентан, он вызывает меньше повреждений печени и имеет меньше лекарственных взаимодействий.
Недостатки: В ретроспективном исследовании 38 детей с ПАГ амбесентан оказался эффективным лишь у небольшой части детей.
Мацитентан
Мацитентан относится к классу препаратов-антагонистов двойных рецепторов.
Преимущества: (1) Устойчивое связывание рецепторов и высокое проникновение в ткани. (2) В популяционном исследовании 742 пациентов в возрасте >12 лет препарат показал эффективность в снижении смертности по сравнению с группой плацебо (SERAPHINtrial). Клинические данные и гемодинамические показатели улучшились после 6 месяцев применения препарата. (3) Профиль безопасности хороший, с небольшими повышениями печеночных ферментов, а также периферическими отеками. Минусы: Нет данных по этому препарату для педиатрических пациентов.
Ингибитор фосфодиэстеразы-5
NO регулирует вазодилатацию и антиклеточную пролиферацию через гуанилатциклазу, а PDE-5 способствует деградации гуанилатциклазы. Ингибиторы PDE-5 могут подавлять это действие PDE и способствовать вазодилатирующему эффекту NO. Наиболее распространенными побочными эффектами являются головная боль, гиперемия и эпистаксис. PDE-5 можно принимать перорально, поэтому побочные эффекты, связанные со способом применения, отсутствуют.
Силденафил
Преимущества: (1) Исследования показали, что эффективность силденафила сохраняется после 3 лет применения у взрослых пациентов. (2) Силденафил хорошо переносится.
Недостатки: применение силденафила у детей является спорным; исследование START-1 показало улучшение гемодинамики в группах умеренной и высокой дозы силденафила. Напротив, исследование STARTS-2 продемонстрировало более низкие показатели выживаемости при использовании высоких доз силденафила у детей.
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (USFDA) не рекомендует использовать силденафил у детей, в то время как Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендует использовать силденафил у детей, но запрещает высокие дозы. Сеть педиатрической легочной гипертензии США считает, что низкие дозы силденафила безопасны для детей и согласна с EMA, но долгосрочное воздействие препарата на детей должно быть дополнительно изучено.
Тадалафил
Преимущества: (1) Препарат хорошо переносится и имеет высокий профиль безопасности. (2) Некоторые исследования продемонстрировали улучшение переносимости физических нагрузок, гемодинамического статуса и качества жизни у взрослых пациентов с ПАГ после 16 недель применения тадалафила с замедлением ухудшения. Улучшение толерантности к физической нагрузке сохранялось после 62 недель применения препарата.
Против: Данные о применении тадалафила у педиатрических пациентов отсутствуют.
В ретроспективном одноцентровом когортном исследовании 33 детей, 29 из которых были переведены с силденафила на тадалафил, у этих 29 детей улучшились показатели mPAP, PVR и соотношение легочного и коронарного сосудистого сопротивления, в то время как толерантность к физической нагрузке, мозговой натрийуретический пептид и сердечный индекс существенно не улучшились. Остальные четверо детей в начале лечения принимали тадалафил, и у всех четверых наблюдалось улучшение клинических симптомов и гемодинамического статуса.
Новые препараты
Risaguante
Рисигуанат является растворимым агонистом гуанилатциклазы. В отличие от ингибиторов PDE-5, он действует выше по пути NO и непосредственно активирует гуанилатциклазу для повышения уровня циклического гуанилата. Он может действовать синергично с NO или независимо от NO. Испытания показали, что переносимость физической нагрузки, клинические симптомы и гемодинамический статус взрослых пациентов с ПАГ могут значительно улучшиться после 12 недель приема препарата по сравнению с группами до приема препарата и плацебо. Однако данных об этом препарате у детей недостаточно.
Селексипаг
Селексипаг является пероральным селективным агонистом простациклиновых рецепторов и хорошо переносится. В исследовании фазы II, в котором 43 взрослых с ПАГ показали улучшение PVR после 17 недель приема Селексипага в дополнение к предыдущему лечению. Однако данных исследований этого препарата у детей недостаточно.
Иматиниб
Иматиниб — это ингибитор тирозиназы и ферментов. Первоначально препарат был разработан для лечения хронического гранулоцитарного лейкоза.
Иматиниб подавляет пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток. Основное действие препарата — антипролиферативное.
Преимущества: существуют исследования, доказывающие эффективность иматиниба при тяжелом ПАГ.
Недостатки: сообщалось о серьезных побочных явлениях, включая субдуральные гематомы. Однако у препарата отсутствуют данные исследований на детях, и власти отозвали разрешение на использование иматиниба для лечения ПАГ.
В настоящее время предложены новые пути регуляции давления в легочной артерии, и многие новые препараты направлены на новые пути. К ним относятся ингибиторы Rho киназы, направленные на сигнальный путь Rho/Rho киназы, и эндотелиальные прогениторные клетки, которые могут регенерировать и восстанавливать поврежденную микрососудистую систему легких.
Комбинированные препараты
Обоснование комбинированных препаратов заключается в том, что воздействие на два или три из трех классических путей является более эффективным, чем воздействие только на один путь. По мере получения данных, полученных в ходе исследований по комбинированным препаратам, рекомендации и уровни доказательности в отношении комбинированного применения увеличиваются. Однако эти данные основаны на исследованиях взрослых пациентов.
ЭРА + ингибиторы ФДЭ-5
Использование ERA и ингибиторов PDE-5 у взрослых пациентов с ПАГ показало эффективность в улучшении переносимости физической нагрузки, функционального статуса и гемодинамического состояния лучше, чем применение одного из препаратов. Добавление мацитентана к терапии ингибиторами ФДЭ-5 улучшает регрессию неблагоприятного заболевания. Комбинация препаратов лучше переносится. Дальнейшие исследования показали лучшую эффективность и безопасность при добавлении резигуанида к лечению с помощью ЭРА или легочных внутривенных аналогов простациклина.
Ингибиторы ERA/PDE-5 + аналоги простациклина
Добавление силденафила к длительному внутривенному введению эпопростенола у взрослых пациентов улучшает клинические симптомы и гемодинамический статус и может замедлить время прогрессирования заболевания. Добавление ингаляционного третиноина или ингаляционного илопроста к неэффективному лечению пероральными ЭРА и/или ингибиторами ФДЭ-5 эффективно для улучшения функционального состояния, переносимости физических нагрузок и гемодинамического статуса.
Ингаляционный илопрост задерживает прогрессирование заболевания, а ингаляционный трепонил может быть эффективен в течение 24 месяцев. Также было показано, что подкожный трепонил плюс бозентан обладают лучшим терапевтическим эффектом.
Многие исследования продемонстрировали лучшие результаты у взрослых пациентов при добавлении лекарств к монотерапии, когда она неэффективна. Данные исследований на детях отсутствуют. Недавнее исследование 275 детей показало, что выживаемость при использовании комбинации лучше, чем при монотерапии, независимо от типа ПАГ.
Другое исследование, проведенное с участием 24 детей, показало, что добавление силденафила к лечению бозентаном было эффективным для улучшения функционального класса ВОЗ и дистанции 6-минутной ходьбы, в то время как у детей, получавших только бозентан, ухудшалось состояние. У детей, получавших лечение силденафилом, выживаемость была выше, чем у детей, получавших только бозентан. Добавление ингаляционного или подкожного тренболона детям с тяжелой формой ПАГ улучшило клинический и гемодинамический статус.
Хотя современные исследования показывают, что комбинация препаратов более эффективна как во взрослой, так и в педиатрической популяции. Однако вопрос о том, когда и как комбинировать препараты, а также правила комбинирования препаратов при различных типах ПАГ все еще требует дальнейшего изучения
Нефармакологическое лечение
Нефармакологическое лечение направлено на поддержание объема сердечного выброса и снижение нагрузки на правое сердце. Нефармакологическое лечение может быть использовано в качестве варианта лечения для симптоматического облегчения или для перегрузки при трансплантации легких.
Баллонная стома межпредсердной перегородки
Баллонная стома предсердной перегородки (BAS) обычно используется у пациентов с прогрессирующей ИПАГ и/или у пациентов с рецидивирующими обмороками. Синкопе является распространенным симптомом в педиатрической популяции пациентов, поэтому BAS чаще используется в педиатрической популяции пациентов.
Преимущества: (1) Многие небольшие исследования у педиатрических пациентов и/или взрослых пациентов показали, что БАС может улучшить клинический и гемодинамический статус. (2) БАС может улучшить выживаемость за счет продления избыточного времени ожидания трансплантации легких.
Недостатки: (1) Увеличивает преднагрузку левого желудочка и сердечный выброс, снижает насыщение кислородом системной артерии. (2) Это инвазивная процедура с сопутствующими рисками, особенно в популяции с высокой степенью тяжести, такой как пациенты с ПАГ.
В популяции пациентов с сильно повышенным давлением в предсердиях смертность повышается из-за возможности фатальной гипоксии вследствие создания большого право-левого шунта. Поэтому рекомендуется не дожидаться появления таких гемодинамических изменений, как право-левое шунтирование, прежде чем рассматривать вопрос о БАС.
Шунт Потта
Шунт Потта — это анастомоз, который соединяет легочную артерию с нисходящей аортой, искусственно вызывая отток крови из легочной сосудистой системы в системную. Этот метод используется у пациентов, у которых давление в легочной артерии превышает давление кровообращения в организме, а также у пациентов с сильно повышенным давлением в правом желудочке.
Преимущества: По сравнению с BAS, этот метод позволяет напрямую снизить нагрузку на правый желудочек. (2) Послеоперационная гипоксия возникает только в нижних конечностях.
Случайные отчеты двух детей и ретроспективное многоцентровое исследование восьми детей с конечной стадией ИПАГ показали, что метод шунтирования по Потту улучшает функциональный статус и переносимость физических нагрузок, снижает уровень BNP в сыворотке крови и оказывает краткосрочное и долгосрочное воздействие на правый желудочек. Однако многоцентровые исследования также показали, что эта операция имеет высокий уровень послеоперационной смертности — 25%. Необходимо проводить все более масштабные исследования этой процедуры.
Сужение аорты
Сужение аорты — это операция, основанная на реакции желудочков. Теория заключается в том, что заболевания правого сердца могут изменять функцию левого желудочка и наоборот. Недавнее исследование 23 кроличьих моделей хронического повышения давления в правом желудочке показало, что сужение аорты улучшает функцию желудочков с обеих сторон и предотвращает ремоделирование миокарда. Однако исследований на людях нет, поэтому оценка этой операции все еще требует обширных испытаний.
Трансплантация легких (сердца)
Трансплантация легких (сердца) является методом выбора для лечения конечной стадии ПАГ. Поскольку сердце может быть восстановлено до первоначальной функции и размера, чаще всего используется трансплантация легких. У детей МПАГ является вторым по частоте показанием к трансплантации легких. Из-за большего риска, связанного с трансплантацией легких, трансплантация легких выбирается в тех случаях, когда ПАГ прогрессирует и протекает тяжело, несмотря на максимальную лекарственную терапию.
Несколько небольших исследований показали, что трансплантация легких улучшает функциональный класс по ВОЗ, функцию правого желудочка и выживаемость, при этом медиана выживаемости составляет 45-70 месяцев. Эти исследования включали педиатрических пациентов с МПАГ. Показатели выживаемости при трансплантации легких при ПАГ у детей равны или выше, чем при трансплантации легких у детей при муковисцидозе. Не существует однозначного ответа на вопрос о том, следует ли и когда ребенку проводить трансплантацию легких. Эти вопросы во многом зависят от экспертной оценки или наличия донорского легкого.
В заключение следует отметить, что хотя за последние пять лет было проведено очень мало исследований лекарственной терапии педиатрических пациентов с ПАГ, имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют о том, что
(1) Фармакологическое лечение одинаково эффективно у детей.
(2) За исключением спорного применения силденафила у детей, другие препараты хорошо переносятся и безопасны для детей.
(3) Комбинированная лекарственная терапия, направленная на различные физиологические пути, более эффективна, чем монотерапия, в том числе и у педиатрических пациентов.
(4) Новые препараты, действующие на новые патофизиологические пути, могут улучшить качество выживания и показатели выживаемости у пациентов с детским ПАУ.
(5) Для педиатрических пациентов доступны варианты нефармакологического лечения, и предполагается, что нефармакологическое лечение займет свое место в руководствах по лечению педиатрического ПАУ.
Варианты лечения
Разработка схемы приема лекарств для оптимального лечения не менее важна, чем разработка новых препаратов. Необходимо решить вопросы о том, как выбрать препарат, когда начинать лекарственную терапию, когда начинать комбинированную лекарственную терапию и как выбрать комбинацию препаратов.
Лечение ПАГ у взрослых проводится в соответствии с планом целенаправленного лечения. Цель врача — добиться заранее определенной клинической ремиссии, а не просто ремиссии ухудшающегося клинического состояния. Если через 3-6 месяцев цели лечения все еще не достигнуты, необходимо рассмотреть возможность корректировки схемы лечения.
Целью лечения ПАГ является улучшение качества жизни и увеличение выживаемости. Поэтому цели лечения должны быть направлены на улучшение качества жизни, например, облегчение симптомов и повышение переносимости физических упражнений. Целью лечения также должна быть клиническая оценка снижения вероятности неблагоприятных исходов (смерть, трансплантация легких).
Поэтому переменные, используемые в качестве целей лечения, либо непосредственно отражают качество жизни, либо отвечают критериям: (1) они тесно связаны с регрессом заболевания (2) лечение может повлиять на их значения (2) изменения значений в результате лечения могут отражать изменения в регрессе заболевания.
Современные цели лечения взрослых пациентов были представлены на Всемирном симпозиуме по легочной гипертензии (WSPH) в 2013 году. Оптимальные прогностические критерии для ПАГ включают: функциональный класс I-II по ВОЗ, нормальный или почти нормальный размер и функция правого желудочка при эхокардиографии и магнитном резонансе сердца, давление в правом предсердии <8 мм рт. ст. и сердечный индекс >2,5-3 л/мин/м2 при катетеризации сердца. WSPH должен быть способен пройти >380-440 м за 6 минут, иметь пиковое потребление кислорода >15 мл/мин/кг при сердечно-легочном тесте с физической нагрузкой и иметь нормальный уровень N-BNP или BNP в плазме.
На основе этих рекомендаций экспертов детская рабочая группа WSPH разработала протокол лечения детей с МПАГ. В этом коде эксперты представляют прогнозы риска, основанные на целях лечения. (Таблица 1)
Таблица 1. Цели лечения детей с легочной артериальной гипертензией, используемые для руководства лечением
Низкий риск
Цель лечения
Высокий риск
Нет
Клинические признаки правожелудочковой недостаточности
Да
Нет
Обострение клинических симптомов
Да
Нет
Синкопе
Да
Рост и развитие
Замедленный рост
I, II
Функциональная классификация ВОЗ
III, IV
Умеренно повышенная
Уровни NT-proBNP/BNP в сыворотке крови
Сильно повышенный с увеличением уровня
Эхокардиограмма
Тяжелое увеличение/недостаточность правого желудочка
Перикардиальный выпот
CI>3,0 л/мин/м2
mPAP/mSAP<0,75 Острая сосудистая реакция Гемодинамика CI<2,5 л/мин/м2 mPAP/mSAP>0.75
МРАП>10 мм рт.ст.
PVRi>20WU/m2
>450m
6MWD-+
≤350 м или уменьшается
+ Хотя 6-минутная дистанция ходьбы не является терапевтической целью, улучшение дистанции ходьбы до нормальных стандартов или поддержание нормальной дистанции является клинически значимым у детей с ПАГ, так как улучшение переносимости физических упражнений улучшает выживаемость.
6MWD: дистанция 6-минутной ходьбы; BNP: мозговой натрийуретический пептид; CI: сердечный индекс; mPAP/mSAP: отношение среднего легочного/соматического сосудистого давления; mRAP: среднее давление в правом предсердии; NT-proBNP: аминоконцевой предшественник мозгового натрийуретического пептида; PVRi: индекс легочного сосудистого сопротивления; RV: правый желудочек.
Клинические симптомы
Клинические симптомы ПАГ у детей включают одышку, снижение толерантности к физической нагрузке, синкопе, усталость и боль в груди, возникающие в покое или/и во время физической нагрузки, и все это может серьезно повлиять на качество жизни. Уменьшение этих симптомов эффективно для улучшения качества жизни и может быть терапевтической целью при лечении ПАГ у детей. Хотя исследований о связи между синкопе и выживаемостью у детей нет, развитие синкопе после начала лечения является признаком ухудшения заболевания и, согласно рекомендациям экспертов, требует эскалации схемы лечения.
Стандартизированные по возрасту показатели роста и веса
У детей с ПАГ может наблюдаться остановка развития. Исследования показали, что низкие стандартизированные по возрасту показатели роста и веса связаны с низкими показателями выживаемости. Однако в двух других исследованиях эта связь отсутствовала. Кроме того, начало приема лекарств не приводит к восстановлению нормального роста, поэтому стандартизированные по возрасту показатели роста и веса не могут быть использованы в качестве цели лечения.
Функциональная классификация ВОЗ
Функциональная классификация ВОЗ — это неинвазивный тест, который является субъективной оценкой клинического состояния пациента. Он может быть использован в качестве терапевтической мишени для взрослых пациентов. Его трудно оценить в популяции младенцев и детей. Функциональный класс ВОЗ — это параметр, отражающий клинический статус в педиатрической популяции. Целью лечения ПАГ у детей является достижение или поддержание функционального класса I-II по ВОЗ.
Тест с 6-минутной ходьбой
Во взрослой популяции больных ПАГ для оценки клинического состояния часто используется тест с 6-минутной ходьбой. Однако недавний мета-анализ показал, что улучшение показателей теста на 6-минутную ходьбу не улучшает окончательный исход заболевания. Существует много ограничений для проведения теста 6-минутной ходьбы у детей: младенцы не ходят; маленькие дети могут отвлекаться во время теста; задержки в развитии могут повлиять на результаты исследования. Однако он безопасен и надежен для детей в возрасте от 7 лет и старше.
Однако многие дети в возрасте до 7 лет нуждаются в диагностике. Проведенные на сегодняшний день исследования не одинаковы в своих выводах о значимости теста в детской популяции ПАУ, поэтому необходимы дополнительные исследования. Однако, как и у взрослых, результаты теста на 6-минутную ходьбу могут улучшаться у детей после лечения. Поскольку улучшение толерантности к физической нагрузке может повлиять на выживаемость, тест на 6-минутную ходьбу может быть использован в качестве цели лечения детей с ПАГ.
Кардиореспираторный фитнес-тест
Во взрослой популяции тест сердечно-легочной функции (CPET) является предиктором выживаемости. Исследования взаимосвязи между лечением и этим отсутствуют. Целесообразность проведения CPET у детей младшего возраста ограничена. CPET также может использоваться в качестве дополнения к тесту 6-минутной ходьбы. Нет исследований, посвященных взаимосвязи между CPET и выживаемостью у педиатрических пациентов. Поэтому ценность CPET в стратегии целенаправленного лечения остается неясной.
NT-proBNP и BNP
NT-proBNP и BNP являются биомаркерами, связанными с функцией правого желудочка, и могут быть использованы для прогнозирования прогноза ПАГ. Исследования показали, что сывороточный (NT-pro)BNP сильно связан с выживаемостью как во взрослой, так и в педиатрической популяции пациентов. Недавние исследования показали, что во взрослой популяции лечение может снизить уровень NT-proBNP в сыворотке крови и связано с улучшением выживаемости, поэтому NT-proBNP может быть терапевтической мишенью.
У педиатрических пациентов изменения уровня (NT-pro)BNP в сыворотке крови, вызванные лечением, были связаны с изменениями функционального класса ВОЗ, теста на дистанцию 6-минутной ходьбы и гемодинамического статуса. Педиатрическая рабочая группа WSPH продолжает использовать нормальный уровень (NT-pro)BNP в качестве цели лечения и обычного наблюдения при последующем наблюдении, хотя нет исследований, подтверждающих, связаны ли изменения уровня (NT-pro)BNP, вызванные лечением, с изменениями в выживаемости.
Эхокардиография и магнитный резонанс сердца
Эхокардиография и сердечный магнитный резонанс являются неинвазивными тестами функции правого желудочка. Результаты эхокардиографии и МРТ сердца, полученные до лечения, связаны с выживаемостью как среди взрослых, так и среди педиатрических пациентов. Педиатрическая рабочая группа WSPH рекомендует усовершенствовать стратегию лечения при обнаружении тяжелой прогрессирующей правожелудочковой недостаточности или перикардиального выпота.
Гемодинамические параметры
Гемодинамические параметры являются объективными показателями, которые можно наблюдать в любом возрасте. В популяции взрослых пациентов гемодинамический статус может предсказать выживаемость. Недавние исследования показали, что вызванные лечением изменения сердечного индекса и смешанного насыщения кислородом коррелируют с изменениями выживаемости и могут быть использованы в качестве целей лечения.
У педиатрических пациентов давление в правом желудочке, индекс легочного сосудистого сопротивления, сердечный индекс и соотношение легочного и коронарного сосудистого давления коррелируют с выживаемостью. Лечение может улучшить гемодинамический статус. Инвазивная катетеризация сердца у детей обычно требует седации или применения анестезирующих препаратов, что может быть опасно. Педиатрическая рабочая группа WSPH определила гемодинамические переменные как потенциальные цели лечения.
Некоторые центры могут повторить катетеризацию сердца во время последующего наблюдения. Однако необходимо следовать принципу, что эти центры обладают достаточным опытом и знаниями в области лечения, чтобы свести к минимуму риск тестирования.
Схемы лечения необходимо корректировать постепенно, пока они не станут наиболее подходящими, а не повышать их, когда состояние ухудшится. Поскольку исследований о целях лечения детей с ПАГ недостаточно, педиатрическая рабочая группа WSPH рекомендовала несколько показателей в качестве целей лечения, включая: клинические симптомы, функциональный класс ВОЗ, (NT-pro)BNP, визуализацию правого желудочка и гемодинамические параметры. Конечно, правдоподобность этих переменных в качестве целей лечения нуждается в дальнейшем подтверждении.
Комментарий эксперта
Несмотря на растущее число препаратов, разрабатываемых для лечения ПАГ, прогноз при ПАГ у детей остается неблагоприятным. Необходимо срочно разработать более рациональные рекомендации по лечению детей.
Однако проведение контролируемых исследований у детей сдерживается рядом трудностей: (1) редкость заболевания затрудняет получение достаточного количества случаев. (2) В действующих стандартах применения некоторых широко используемых препаратов для лечения ПАУ указано, что они не рекомендуются для детей, что затрудняет разработку исследований. (3) Отсутствуют валидированные показатели для детей. Например, инвазивные гемодинамические параметры не принимаются в качестве показателей регулирующими органами.
Одинаково ли лечение детей с IPAH и детей с PAH в сочетании с врожденными пороками сердца (PAH-CHD)? Большинство исследований пришли к выводу, что дети с МПАГ нуждаются в особых протоколах лечения ПАГ. Однако растущее количество данных свидетельствует о том, что, за исключением препаратов класса CCB, препараты для лечения ПАГ имеют схожую эффективность и прогноз для обеих групп заболеваний. Хотя прогноз при ПАГ-ХГД долгое время считался более благоприятным, чем при ИПАГ, последние данные свидетельствуют о том, что оба заболевания имеют одинаково плохой прогноз.
Основываясь на последних исследованиях, авторы считают, что детей с IPAH и детей с PAH-CHD можно лечить по одной и той же схеме. Однако существуют практические вопросы, которые необходимо решать в индивидуальном порядке, например, необходимость центральной венозной канюляции у детей с право-левым шунтом.
5-летняя перспектива
В ближайшие пять лет появится все больше вариантов лечения ПАГ. Будут разработаны препараты, направленные на новые пути, а их эффективность будет оценена в контролируемых клинических исследованиях. Действие препаратов в педиатрической популяции должно быть продемонстрировано в хорошо спланированных контролируемых исследованиях. В дополнение к фармакологическим методам лечения потребуется уделить внимание нефармакологическим методам лечения. В частности, необходимо дальнейшее изучение влияния шунтов Потта на краткосрочный и долгосрочный прогноз.
В ближайшие несколько лет данные о ПАГ у детей будут поступать из новых или переработанных регистрационных исследований. Эти регистрационные исследования могут быть использованы для оценки и определения новых целей лечения. Будут разработаны рекомендации по лечению ПАГ у детей. Ожидается, что будут открыты новые методы лечения, способные обратить вспять правожелудочковую недостаточность.
Ключевые моменты
(1) Артериальная легочная гипертензия (PAH) — это тяжелое прогрессирующее и редкое заболевание с плохим прогнозом. С открытием лекарств от ПАГ и разработкой научно обоснованных рекомендаций. Показатели выживаемости при ПАГ у взрослых значительно улучшились.
(2) Взрослый ПАГ значительно отличается от детского ПАГ по патофизиологии, основным факторам, клинической картине и окончательному прогнозу. Поэтому схему лечения взрослого ПАГ нельзя просто повторить для детей.
(3) Данные небольшого числа подтвержденных клинических исследований позволяют предположить, что препараты для лечения ПАГ одинаково эффективны при применении у детей. Показатели выживаемости у детей с ПАГ улучшились, но остаются беспредметными.
(4) Лечение ПАГ у взрослых требует достижения заранее определенных клинических целей, чтобы направлять клинические режимы, и этот подход может быть применен к детям. Однако эффективные цели лечения ПАГ у детей в настоящее время отсутствуют.
(5) Детская рабочая группа 5-го Всемирного конгресса по легочной гипертензии рекомендовала ряд показателей, которые могут быть использованы в качестве целей для лечения ПАГ у детей, включая: клинические симптомы, функциональный класс ВОЗ, мозговой натрийуретический пептид/аминотерминальные предшественники мозгового натрийуретического пептида, визуализация правого желудочка и инвазивное гемодинамическое тестирование.
(6) Необходимо провести дальнейшие исследования для установления и оценки этих потенциальных критериев лечения, которые важны для уточнения и лечения ПАГ и изменения плохого прогноза ПАГ у детей.