Аналоги простациклина были первым классом препаратов, поступивших на рынок для целенаправленного лечения легочной гипертензии, и знаменательно изменили плохой прогноз пациентов с легочной гипертензией. К ним относятся внутривенный эпопростенол (Epoprostenol), подкожный травопрост (Treprostinil), ингаляционный илопрост (Iloprost) и пероральный берапрост (Beraprost). В настоящее время все препараты простациклинов требуют внутривенного введения, подкожной инъекции или небулайзерной ингаляции, за исключением берапроста, который назначается перорально. Однако гемодинамические показатели берапроста были неудовлетворительными из-за абсорбции, времени установившегося состояния и периода полувыведения. В настоящее время беропрост одобрен для лечения легочной гипертензии в Японии и Корее. В этой статье мы рассмотрим историю исследования бепростола. PGI2 является метаболитом арахидоновой кислоты, высвобождаемой из мембранных фосфолипидов, и в основном вырабатывается эндотелиальными клетками сосудов. PGI2 также ингибирует синтез коллагена в гладкомышечных клетках сосудов и фибробластах легких. PGI2 гидролизуется до неактивного 6-кето-PGF1α при нормальном pH и имеет период полураспада около 6 минут у человека (37oC, pH 7,4). Плазменный клиренс PGI2 после внутривенного введения высокий (93 мл/мин/кг), с небольшим объемом распределения (357 мл/кг) и коротким периодом полувыведения из плазмы (2 мин).1 Бепридоциклин натрия — первый перорально действующий аналог простациклина. Он быстро всасывается при голодании, достигает пиковой концентрации через 30 мин и имеет период полувыведения из клиренса 35-40 мин2. II. Экспериментальные исследования Танонака3 и др. поместили сердца кроликов в гипоксию на 20 мин, затем восстановили их на 45 мин и наблюдали за сердечной функцией и метаболическими изменениями в двух группах кроликов с бепростолом и без него в условиях гипоксии. Результаты показали, что миокард группы, обработанной бепростатином, значительно подавлял увеличение тканевого кальция и снижал выработку креатинкиназы и метаболитов АТФ в условиях гипоксии. Бепрост благотворно влияет на восстановление функции и метаболизма миокарда после гипоксии. Тамаоки4 и др. исследовали дыхательные пути собаки и обнаружили, что берапрост не только эффективно диапедезирует гладкую мускулатуру дыхательных путей, увеличивая выработку цАМФ и стимулируя Na+-K+АТФазу, но и уменьшает нейромедиаторный сократительный эффект, ингибируя высвобождение ацетилхолина из холинергических нервных окончаний. Saito5 и др. вводили берапрост мышам с хронической гипоксией и нормоксией отдельно и показали, что берапрост вызывал легочную вазодилатацию в обеих группах, но вазодилатирующий эффект был более устойчивым в гипоксической группе. Miyata et al6 вводили бепростин крысам с легочной гипертензией, вызванной содой дикой лилии, и обнаружили, что бепростин не только оказывает легочное сосудорасширяющее и антитромбоцитарное действие, но и снижает выработку воспалительных факторов, таких как IL-1, IL-6 и TNF, эффективно уменьшая прогрессирование заболевания у крыс с ПАГ. инотропный эффект, а его действие было связано с медиацией рецепторов TXA2. Kaneshige et al8 обнаружили, что бепрост ингибирует фиброз миокарда в эндомиокардиальном слое миокарда желудочков, тем самым замедляя гипертрофию миокарда, вызванную гипертонией. Длительное применение бепроста может поддерживать диастолическую функцию миокарда и предотвращать интерстициальный фиброз миокарда. Недавние исследования также показали, что берапрост индуцирует выработку оксида азота и фосфорилирование синтазы оксида азота, опосредованное путем cAMP/протеинкиназы А в позиции 1179 — фосфорилирование серина. Он также повышает экспрессию нескольких генов, включая гены ангиогенеза, антиатеросклероза и эндотелиальной функции, и снижает экспрессию атеросклеротических генов.9 III. Клинические исследования Берапрост начали применять в Японии в 1995 году для лечения легочной гипертензии. Открытое исследование с небольшим размером выборки10 показало, что беропрост улучшает гемодинамику при идиопатической легочной артериальной гипертензии (ИЛАГ), причем у большинства пациентов отмечалось улучшение сердечной функции и снижение легочного сосудистого сопротивления на 26% после 2-месячного наблюдения.11 Нагая и др. провели проспективное открытое исследование, показавшее, что у 24 пациентов с ИЛАГ, принимавших беропрост, наблюдалось 3. Вицца12 и др. наблюдали за 13 пациентами с тяжелой легочной гипертензией, получавшими пероральное лечение берапростом в течение 12 месяцев. Исследование показало, что после 1 месяца лечения средний класс функции сердца снизился с 3,4 до 2,9 (p < 0,05), а дистанция 6-минутной ходьбы (6MWD) увеличилась с 213 до 276 м (p < 0,05), при этом не было существенной разницы в систолическом давлении в легочной артерии. Через 12 месяцев наблюдения у 11 пациентов продолжалось улучшение сердечной функции, толерантности к физической нагрузке и систолического давления в легочной артерии. Два проспективных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых клинических исследования были проведены в Европе и США в 2002 и 2003 годах, соответственно, для изучения эффективности и безопасности бепростола при лечении легочной гипертензии. 2002 Galie13 и др. провели 12-недельное проспективное, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, в котором 130 пациентов с легочной гипертензией II-III класса сердечной функции были рандомизированы на лечение берапростом или плацебо. Средний прием берапроста в дозе 80 мг в сутки в группе берапроста показал значительное увеличение толерантности к физической нагрузке, с увеличением 6MWD на 25 м, включая более значительное увеличение на 45 м у пациентов с IPAH, и значительное снижение оценки дыхания по шкале Борга. Однако существенных различий в гемодинамических параметрах и выживаемости между двумя группами не было. Неблагоприятные реакции, вызванные берапростом, в основном связаны с вазодилатацией кровообращения и обычно возникают в начале приема препарата, которые могут постепенно уменьшаться и исчезать. В 2003 году Барст14 изучал терапевтический эффект перорального берапроста при легочной гипертензии. 116 пациентов с легочной гипертензией были рандомизированы для приема максимально переносимой дозы берапроста и плацебо в течение 12 месяцев. Результаты показали, что 6MWD увеличилась на 22 м в 3 месяца и 31 м в 6 месяцев по сравнению с исходным уровнем в группе лечения по сравнению с группой плацебо, но не изменилась через 9 или 12 месяцев. 1-летняя выживаемость между двумя группами существенно не различалась. Результаты данного исследования позволяют предположить, что эффективность берапроста в лечении легочной гипертензии может снижаться со временем. На основании результатов этого исследования в Европе и США не было утверждено показаний для лечения легочной гипертензии беропростом. В контролируемом исследовании, проведенном Оно15 в 2003 году, было показано, что пероральный бепрост эффективно снижает давление в легочной артерии и общее легочное сопротивление у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ) по сравнению с группой обычного лечения, но не показал увеличения сердечного выброса, при этом примерно у 50% пациентов, получавших бепрост, улучшился функциональный статус. В 2006 году Vizza16 и др. лечили восемь пациентов с ХТЭПГ и восемь пациентов с ИПАГ пероральным берапростом, и через 6 месяцев функциональный класс сердца пациентов улучшился, снизившись с 2,7±0,6 до 2,0±0,24 в группе ХТЭПГ и с 3,0±0,26 до 2,1±0,25 в группе ИПАГ. Показатель 6MWD значительно увеличился с 312±31 м до 373±29 м в группе CTEPH и с 303±31 м до 347±39 м в группе IPAH. Из-за короткого периода полувыведения берапрост натрия требует многократного приема, что может привести к нестабильному уровню в крови и повлиять на соблюдение пациентом режима приема препарата. Препарат длительного действия перорального берапроста (TRK-100STP) в настоящее время проходит соответствующие клинические исследования.17,18 Куниеда18 и др. провели открытое многоцентровое исследование TRK-100STP в лечении легочной гипертензии. 46 пациентов с легочной гипертензией получали пероральный TRK-100STP в течение 12 недель и обнаружили значительное увеличение 6MWD на 33,4 ±TRK-100STP, как ожидается, станет новым представительным препаратом класса пероральных простациклинов. Комбинированная терапия Совокупность нескольких исследований, упомянутых выше, показывает, что краткосрочная эффективность одного только берапроста при лечении легочной гипертензии положительная, но долгосрочная эффективность низкая. Комбинированная терапия может использовать преимущества различных механизмов действия препаратов для достижения максимальной клинической пользы. Ueno19 и др. сообщили об эффективности антагониста рецепторов эндотелина А TA-0201 в сочетании с берапростом при лечении легочной гипертензии у группы мышей. В ходе исследования мышей с легочной гипертензией (ЛГ), вызванной содой дикой лилии, разделили на пять групп: группа нормального контроля, группа ЛГ, леченная плацебо, группа, леченная TA-0201, группа, леченная берапростом, и группа, леченная комбинацией. Результаты показали, что систолическое давление в правом желудочке и индекс массы правого желудочка были ниже в группах лечения берапростом и антагонистами рецепторов ЭТ-А, чем в группе плацебо, причем снижение было более выраженным в группе комбинированного лечения. Таким образом, комбинированная терапия превосходила монотерапию. Itoh20 и др. сообщили об эффекте силденафила в сочетании с берапростом при лечении легочной гипертензии у группы мышей. В исследовании мышей случайным образом разделили на контрольную группу, группу, получавшую силденафил, группу, получавшую берапрост, и группу, получавшую силденафил в сочетании с берапростом. 10 мышей в каждой группе получали лечение в течение 3 недель. Результаты показали, что систолическое давление в правом желудочке, индекс массы правого желудочка и скорость утолщения стенок желудочка были значительно ниже в группе комбинированного лечения, чем в группе монотерапии. Через 6 недель выживаемость мышей в группах, получавших силденафил, берапрост и комбинированное лечение, была значительно выше: 30% в контрольной группе, 90% в группе силденафила, 80% в группе берапроста и 100% в группе комбинированного лечения. Силденафил расширяет легочный сосудистый русло за счет увеличения эндотелиального цГМФ, а берапрост расширяет легочный сосудистый русло за счет увеличения цАМФ. Было обнаружено, что комбинация обоих препаратов увеличивает внутриклеточный уровень цГМФ больше, чем один силденафил, и увеличивает внутриклеточный уровень цАМФ больше, чем один берапрост. Таким образом, эти два препарата синергично уменьшали дилатацию легочных сосудов и лечили легочную гипертензию. Ikeda21 и др. наблюдали гемодинамические изменения у шести пациентов с умеренной и тяжелой легочной гипертензией при пероральном приеме берапроста и пероральном приеме берапроста и силденафила в ближайший период после дозы. Гемодинамические параметры показали значительное снижение среднего давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления в комбинированной группе по сравнению с группой, принимавшей только беропрост, причем снижение этих параметров продолжалось дольше при комбинированной терапии, чем при использовании только беропроста. Случаи успешного лечения тяжелой легочной гипертензии бепростолом в комбинации с силденафилом не редкость22-24 , но не хватает крупномасштабных клинических исследований для подтверждения долгосрочной эффективности и безопасности. V. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Бепрост - это пероральный аналог простациклина, который может улучшить переносимость физической нагрузки при краткосрочном применении, но имеет низкую долгосрочную эффективность. Он может улучшить прогноз у пациентов с ТЭЛА. Ожидается, что комбинированная терапия будет эффективным, безопасным и экономичным вариантом лечения.