С развитием исследований патофизиологии и лечения сердечной недостаточности утвердился принцип лечения на основе нейроэндокринных ингибиторов, что привело к снижению статуса кардиотонических препаратов, действие которых направлено на ослабление сократительной способности миокарда при сердечной недостаточности. Однако при определенных обстоятельствах кардиотонические препараты остаются важным и незаменимым средством в лечении сердечной недостаточности. Например, при быстром развитии фибрилляции предсердий — дигиталис; при выраженном низком сердечном выбросе — добутамин или добутамин и т.д. Кроме того, кардиотонические препараты могут значительно улучшить симптомы и качество жизни. 1, дигиталис История применения дигиталиса в лечении сердечной недостаточности насчитывает более 200 лет, это наиболее часто используемые препараты в лечении сердечной недостаточности. Дигиталис способен избирательно ингибировать активность Na+-K+-АТФазы клеточной мембраны миокарда и увеличивать поток Ca2+ внутрь через двухфазный механизм Na+-Ca2+-обмена, тем самым повышая концентрацию внутриклеточного цитоплазматического Ca2+ и оказывая положительный инотропный эффект, что приводит к увеличению сердечного выброса. После увеличения сердечного выброса снижается конечное диастолическое давление в левом желудочке и, соответственно, потребление кислорода миокардом; после увеличения ударного объема стимулируются рецепторы давления каротидного синуса и дуги аорты, что приводит к усилению вагальной возбудимости и замедлению сердечного ритма; кроме того, после увеличения ударного объема увеличивается перфузия почек, что тормозит высвобождение ренина. Кроме того, перечисленные эффекты дигиталиса могут быть связаны с его ассоциацией с ингибированием Na+-K+-АТФазы в некардиальных тканях. При сердечной недостаточности снижается рефлекторная чувствительность рецепторов давления каротидного синуса и дуги аорты, происходит симпатическая активация, повышается концентрация норадреналина и ренина в плазме крови. Дигиталис ингибирует Na+-K+-АТФазу клеточной мембраны рецепторов давления и афферентных нервов, повышая их чувствительность, снижает симпатическую возбудимость центральной нервной системы ниже по течению, поэтому повышается вагальная возбудимость; кроме того, ингибируя Na+-K+-АТФазу почек, он уменьшает реабсорбцию Na+ из почечных канальцев, увеличивает выделение натрия в дистальные почечные канальцы и уменьшает секрецию ренина почками. Таким образом, действие дигиталиса при сердечной недостаточности заключается не только в положительном инотропном эффекте, но и в снижении нейроэндокринной активности. 1.1 Место дигиталиса в лечении сердечной недостаточности Хотя место дигиталиса в лечении сердечной недостаточности является спорным, его роль в значительном улучшении симптомов у пациентов, соответствующих показаниям, не может быть подвергнута сомнению, особенно у больных с выраженным увеличением внутреннего диаметра левого желудочка и повышенной частотой сердечных сокращений. Большое влияние на оценку дигоксина оказало проведенное в 1997 году исследование DIG. Это было крупное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. В него было включено 7788 пациентов, в том числе 6800 пациентов в синусовом ритме с ФВ <0,45 (3397 - с дигоксином и 3403 - с плацебо), с одновременным приемом диуретиков и ИАПФ в обеих группах. Еще 988 пациентов с ФВ >0,45 (492 в группе дигоксина и 496 в группе плацебо) были включены в исследование. Первичной конечной точкой наблюдения была смертность от всех причин. Среднее наблюдение в течение 37 месяцев не привело к существенным различиям в смертности между двумя группами. Показатели смертности в группах дигоксина и плацебо составили 34,8% и 35,1% соответственно (P=0,80). Однако в первой группе наблюдалась тенденция к снижению числа смертей вследствие ухудшения сердечной недостаточности (P=0,06), а число тех, кому потребовалась госпитализация в связи с ухудшением сердечной недостаточности, было значительно меньше — 26,8% и 34,7% в группах дигоксина и плацебо, соответственно (P<0,001). При анализе в подгруппах смертность и госпитализация в связи с ухудшением сердечной недостаточности достигали 45,3% у тех, кто прекратил прием дигоксина и был включен в группу плацебо, по сравнению с 32,0% у тех, кто ранее не использовал дигоксин. Полученные результаты свидетельствуют о том, что дигоксин улучшает симптомы и функцию сердца, повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни и снижает число госпитализаций по поводу обострения сердечной недостаточности, но не влияет на общую смертность. Несмотря на нейтральное влияние на смертность, это единственный из положительных инотропных препаратов, который не увеличивает смертность при длительном лечении и к которому не возникает резистентности. 1.2 Клиническое применение дигиталиса в лечении сердечной недостаточности Дигиталис в настоящее время рассматривается как препарат, применяемый в первую очередь у пациентов с застойной сердечной недостаточностью с симптоматической гипоконтрактильностью левого желудочка, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождающейся тахикардией или быстрой фибрилляцией предсердий. Он обладает важными преимуществами в плане контроля частоты желудочковых сокращений, облегчения симптомов, повышения физической работоспособности и улучшения качества жизни. В китайских рекомендациях по лечению хронической сердечной недостаточности, опубликованных в 2007 г., указано, что назначение дигоксина заключается в улучшении клинического состояния при систолической сердечной недостаточности, и он подходит для пациентов со стойкими симптомами сердечной недостаточности, которые уже применяли диуретики, ИАПФ (или АРБ) и бета-блокаторы. Дигоксин также может применяться у пациентов с фибрилляцией предсердий, сопровождающейся учащенным ритмом желудочков. Раннее применение дигоксина не рекомендуется, поскольку он не приводит к значительному снижению смертности у пациентов с сердечной недостаточностью и не рекомендован для использования у пациентов I класса по NYHA. Его следует с осторожностью применять или не применять у пациентов в острой фазе острого инфаркта миокарда и у пациентов с прогрессирующей ишемией миокарда. Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности 2005 г. рекомендуют использовать сердечные гликозиды у пациентов с фибрилляцией предсердий и любой степенью симптоматической сердечной недостаточности для замедления частоты желудочковых сокращений и улучшения сердечной функции и симптомов (рекомендация класса I, уровень доказательности B); что комбинация дигоксина и бета-блокатора у пациентов с фибрилляцией предсердий предпочтительнее, чем один из препаратов (рекомендация класса IIa, уровень доказательности C); что дигоксин не влияет на уровень смертности, но снижает госпитализацию (класс IIa, уровень доказательности C); что дигоксин не влияет на уровень смертности, но снижает уровень госпитализации (класс IIa). В рекомендациях ESC 2008 г. по-прежнему предлагается использовать дигоксин у пациентов с сохраняющимися симптомами на фоне приема других препаратов и в комбинации с бета-блокаторами для контроля частоты желудочковых сокращений у пациентов с сердечной недостаточностью в сочетании с фибрилляцией предсердий. Пересмотренные американские рекомендации 2005 г. по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности у взрослых рекомендуют использовать дигоксин в сочетании с диуретиками, ИАПФ (или АРБ) и бета-блокаторами для улучшения клинического состояния пациентов с сердечной недостаточностью; дигоксин может применяться у пациентов с сердечной недостаточностью в сочетании с фибрилляцией предсердий. В рекомендациях ACC/AHA по сердечной недостаточности 2009 г. по-прежнему рекомендуется, если пациент принимает диуретики, ИАПФ (или АРБ), бета-блокаторы и сохраняются симптомы сердечной недостаточности, можно добавить дигоксин. Пациенты, принимающие дигоксин, также не должны подвергаться случайной отмене препарата. Терапевтические и поддерживающие дозы дигоксина обычно составляют 0,125-0,25 мг/сут; пациентам старше 70 лет, с нарушенной функцией почек и истощенным следует назначать низкую дозу (0,125 мг/сут или через день) на начальном этапе. Доза может быть увеличена, если терапевтической целью является контроль частоты желудочковых сокращений при фибрилляции предсердий. При применении дигоксина необходимо обратить внимание на его противопоказания: например, брадикардия, синусовая блокада II° и выше или атриовентрикулярная блокада; аллергия на дигиталис является абсолютным противопоказанием к применению дигиталиса. Частыми побочными эффектами дигиталиса являются сердечные аритмии (например, преждевременные сокращения желудочков, блокада проводимости), желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота) и неврологические нарушения (например, головокружение, желто-зеленое зрение). Гипокалиемия и гипомагниемия повышают риск развития серьезных аритмий, вызванных дигиталисом Дигиталис является эффективным, безопасным, удобным и недорогим препаратом для лечения хронической сердечной недостаточности, который может улучшить симптомы и клиническое состояние, но его необходимо рационально использовать, чтобы избежать побочных эффектов. 2. Нецифровые положительные инотропные препараты 2.1 Часто используемые нецифровые положительные инотропные препараты 2.1.1 Добутамин: Добутамин является предшественником эндогенного катехоламина норэпинефрина, и его фармакологические эффекты являются дозозависимыми. Малые дозы (<3 мкг/кг/мин) могут использоваться у пациентов с гипотонией и снижением мочеотделения, что позволяет улучшить почечный кровоток и мочеотделение; средние дозы (3-5 мкг/кг/мин) оказывают положительный инотропный эффект; большие дозы (>5 мкг/кг/мин) могут применяться у пациентов с острой сердечной недостаточностью с гипотонией. Существует большой индивидуальный разброс в применении препарата у пациентов, обычно начинают с небольшой дозы и постепенно увеличивают дозу. Побочные реакции представлены в основном учащенным сердцебиением и желудочковыми аритмиями. 2.1.2 Добутамин: Добутамин является производным дофамина, который оказывает дозозависимое положительное инотропное и положительное хронотропное действие, главным образом за счет возбуждения β1- и β2-рецепторов. В малых дозах он оказывает слабое вазодилатирующее действие, в больших — вызывает вазоконстрикцию. Кратковременное применение добутамина может облегчить симптомы заболевания. В исследовании FIRST было показано увеличение смертности у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью из-за летальных аритмий, связанных с непрерывной внутривенной инфузией добутамина. Применение: начинать с 2-3 мкг/кг/мин, до максимальной дозы 20 мкг/кг/мин. Обязательно корректировать дозу в зависимости от эффективности лечения, избегать применения больших доз при эффективности малых доз, так как это может усилить побочные эффекты. Не следует применять у пациентов, получающих бета-блокаторы. Побочные эффекты те же, что и для дофамина. 2.1.3 Ингибиторы фосфодиэстеразы: (ФДЭ) Механизм действия заключается в ингибировании активности фосфодиэстеразы, в результате чего блокируется внутриклеточная деградация цГМФ, что приводит к повышению концентрации цГМФ, повышению активности протеинкиназы на клеточной мембране, что способствует активации Ca2+ канала, увеличению входящего потока кальция и повышению силы сокращения миокарда, а также периферическому вазодилатационному эффекту, снижающему сопротивление физическому кровообращению. Он может применяться у пациентов, получающих терапию бета-блокаторами. Обычно используется препарат милринон, первая доза которого составляет 25 мкг/кг в разведенном виде, вводимая внутривенно в течение 16-20 минут, после чего проводится поддерживающая внутривенная капельная инфузия 0,375-0,75 мкг/кг/мин. Инфузия высоких доз противопоказана лицам с пониженным артериальным давлением. Милринон метаболизируется почками, поэтому при почечной недостаточности доза должна быть снижена. Основными побочными эффектами являются гипотензия и сердечная аритмия. В исследовании OPTIME-CHF 951 пациент с хронической сердечной недостаточностью в острой декомпенсированной фазе имел средний LVEF <23%. Седация милриноном в течение 48-72 часов не привела к снижению смертности в стационаре и 60-дневной смертности, а также к уменьшению числа дней пребывания в стационаре и реадмиссии. Гипотензия и аритмии чаще встречались в группе, получавшей милринон. 2.1.4 Левосимендан: Левосимендан - сенситайзер кальция нового поколения, механизм действия которого в основном включает: 1) повышение чувствительности сократительных белков миокарда к Ca2+ . Он избирательно связывается с тропонином С (cTNC) и способствует сокращению миокарда, не увеличивая при этом потребление кислорода и не влияя на диастолическую функцию. При снижении диастолической концентрации Ca2+ препарат может диссоциировать от cTNC, поэтому он не влияет на внутриклеточную концентрацию Ca2+, не влияет на электрофизиологию кардиомиоцитов и не способен вызвать аритмию. ② Вазодилатация: расширяет кровеносные сосуды за счет открытия АТФ-чувствительных К-каналов на клеточной мембране, уменьшая переднюю и заднюю нагрузку на сердце. Кроме того, он может усиливать активность синтазы оксида азота (eNOS) для увеличения продукции NO и играть сосудорасширяющую роль. (iii) В высоких дозах он оказывает определенное ингибирующее действие на фосфодиэстеразу III, что еще больше усиливает его положительный инотропный эффект. Однако доза должна быть значительно больше, чем при общем применении, поэтому этот эффект проявляется редко. Прочие: противовоспалительное, антиокислительное действие при стрессе. Клиническое применение: показаниями к применению левосимендана являются в основном некомпенсированная систолическая недостаточность при острой сердечной недостаточности, а также плохой ответ на лечение больных с другими причинами сердечной недостаточности. Рекомендуемая доза: при систолическом артериальном давлении >100 мм рт.ст. можно назначить нагрузочную дозу 12～24 мкг/кг, вводить внутривенно в течение 10 минут. Последующие поддерживающие дозы составляют от 0,05 до 0,2 мкг/кг, при этом доза корректируется в зависимости от артериального давления. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 часа, однако гемодинамический эффект может сохраняться в течение нескольких дней. У пациентов с сердечной недостаточностью левосимендан может действовать дозозависимым образом, не только увеличивая сердечный выброс, но и снижая общее давление в легочной артерии. Клиренс левосимендана составляет 1 час, но после ацетилирования in vivo с образованием активных метаболитов OR-1896, OR-1855 период полувыведения может увеличиться до 70 ~ 80 часов. Поэтому после прекращения приема препарата гемодинамические эффекты могут сохраняться в течение нескольких дней. Препарат можно комбинировать с другими лекарственными средствами для лечения сердечной недостаточности (например, дофамином, ИАПФ, бета-блокаторами и т.д.). Безопасность и побочные реакции: головная боль и гипотензия — распространенные побочные реакции, частота которых составляет 2-9% и 5%. Часто возникают при применении высоких доз. Увеличение частоты сердечных сокращений при раннем приеме препарата связано с рефлексами на рецепторы давления, индуцированными вазодилататорами, а увеличение частоты сердечных сокращений после продолжения приема препарата или прекращения его приема — с метаболитами. Возникновение гипотензии часто связано с системной вазодилатацией и особенно вероятно у пациентов с гиповолемией. При применении высоких доз могут возникать желудочковые тахиаритмии. Другими побочными реакциями являются тахикардия, снижение давления в эритроцитах, гемоглобина и калия в крови. Прогностический эффект левосимендана является спорным. В исследованиях LIDO, CASINO и RUSSLAN было показано снижение смертности, а также улучшение гемодинамики и симптомов у пациентов с декомпенсированной острой сердечной недостаточностью; однако в исследованиях REVIVE и SURVIVE снижения смертности не отмечено. 2.2 Показания к применению 2.2.1 Острая сердечная недостаточность: ESC 2005 г. рекомендовала применение препарата у пациентов с острой левосторонней сердечной недостаточностью (как вновь возникшей, так и с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности) со снижением сердечного выброса, периферической гипоперфузией (гипотония, почечная недостаточность) с или без стаза кровообращения или отека легких, при плохой терапевтической реакции, несмотря на контроль объема с помощью оптимальных доз диуретиков и вазодилататоров. В рекомендациях ESC 2008 года сохраняется мнение о возможности применения этих кардиотонических средств у пациентов с острой левосторонней сердечной недостаточностью, у которых, несмотря на применение вазодилататоров и/или диуретиков, наблюдается гипотония или легочная гематома. При этом необходимо обеспечить постоянный мониторинг ЭКГ, а также раннее выявление серьезных аритмий для своевременного лечения. 2.2.2 Хроническая сердечная недостаточность: В руководстве по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности, выпущенном в Китае в 2007 году, не рекомендуется рутинное внутривенное применение положительных инотропных препаратов. У пациентов с рефрактерной сердечной недостаточностью в конечной стадии они могут применяться в качестве паллиативного лечения для облегчения симптомов (рекомендация класса IIb, уровень доказательности C); после трансплантации сердца у пациентов с острой сердечной недостаточностью вследствие депрессии миокарда они могут применяться в течение короткого периода времени — 3-5 дней. В руководстве по хронической сердечной недостаточности 2005 г. ACC/AHA рекомендуется использовать положительные инотропные препараты только у пациентов, ожидающих трансплантации сердца или страдающих рефрактерной сердечной недостаточностью. Руководство 2009 г. ACC/AHA по-прежнему не выступает за использование положительных инотропных препаратов. Руководство ACC/AHA 2009 г. по-прежнему не рекомендует регулярные прерывистые инфузии положительных инотропных препаратов при длительном лечении сердечной недостаточности или у пациентов с конечной стадией сердечной недостаточности; применение этих препаратов должно рассматриваться только в тех случаях, когда другие методы лечения оказались безуспешными. Резюме: сердечные препараты, включая дигиталисные и недигиталисные, по-прежнему являются важной мерой в лечении сердечной недостаточности, хотя нет доказательств того, что какой-либо из них может улучшить прогноз больных с сердечной недостаточностью или даже увеличить смертность. Главное — владеть показаниями, индивидуализировать лечение, тщательно контролировать ЭКГ, артериальное давление и побочные эффекты. Кардиотонические препараты могут значительно улучшить симптомы и качество жизни. Дигиталис очень эффективен для тех, у кого значительно увеличен эндокард левого желудочка с повышенной частотой сердечных сокращений. Серьезные аритмии возникают редко, если не допускать снижения уровня калия и магния. Допамин и добутамин обладают отличной эффективностью у пациентов с резко сниженной сократительной способностью при низком сердечном выбросе и перфузии. Они безопасны для клинического применения при условии тщательного кардиомониторинга, раннего выявления желудочковых аритмий и профилактического применения или своевременной отмены амиодарона. Аналогичным образом ингибиторы фосфодиэстеразы имеют серьезные показания к применению у пациентов с сердечной недостаточностью, имеющих гипоконтрактильность с учащенным или замедленным сердечным ритмом. Во избежание развития аритмии и гипотонии следует обращать внимание на мониторинг сердечного ритма и артериального давления. Левосимендан дороже, но он безопасен в применении и обладает достоверной эффективностью у пациентов с острой левосторонней сердечной недостаточностью с гипоконтрактильностью.