Иммунотерапия может быть «лекарственно устойчивой»
Иммунотерапия не является панацеей, и, как и при других видах лечения, может возникнуть резистентность. В зависимости от характеристик резистентности она может быть классифицирована как первичная резистентность, приобретенная резистентность и адаптивная иммунная резистентность.
Первичное сопротивление
Первичная резистентность означает неэффективность первоначальной иммунотерапии у пациентов с опухолями. Мы знаем, что иммунотерапия эффективна не для всех пациентов с раком легких. В исследовании Keynote-024 только ингибитор PD-1 пембролизумаб был на 45% эффективен при лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с высокой экспрессией PD-L1. Это показывает, что даже в высокоселективных популяциях у значительной части пациентов все равно развивается первичная резистентность, т.е. препарат неэффективен при первом применении. Вероятность возникновения первичной резистентности еще выше у пациентов, получающих иммунотерапию второй линии, при этом эффективность составляет всего около 20%.
Приобретенная резистентность
Приобретенная резистентность, также известная как вторичная резистентность, — это состояние, при котором опухоль пациента первоначально лечится иммунотерапией, но после периода применения развивается резистентность и болезнь прогрессирует. Также в исследовании Keynote-024 медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) при лечении пембролизумабом в первой линии составила 10,3 месяца. Это означает, что вторичная резистентность возникает в среднем примерно через 10 месяцев после лечения иммунологическими препаратами.
Адаптивная устойчивость
Адаптивная иммунная резистентность — это состояние, при котором опухоль, которая в противном случае была бы распознана и атакована иммунной системой, «ускользает» от иммунного наблюдения и атаки благодаря некоторым адаптивным изменениям. Она может проявляться в виде первичной резистентности, приобретенной резистентности или смешанной эффективности. Задействованные механизмы чрезвычайно сложны и включают отсутствие антигенных мутаций, потерю экспрессии опухолевого антигена, потерю экспрессии HLA и так далее. Исследования продолжаются, и впереди еще много неизведанного.
Что происходит при резистентности к иммунотерапии?
При первичной резистентности лучшим подходом является использование комбинации двух иммунотерапевтических агентов, таких как ингибитор PD-1/PD-L1 и ингибитор CTLA-4, или химиотерапии в комбинации с ингибитором PD-1/PD-L1, или радиотерапии в комбинации с ингибитором PD-1/PD-L1, чтобы снизить частоту первичной резистентности. Например, у пациентов с PD-L1 менее 1% иммунотерапия может сочетаться, например, с химиотерапией в комбинации с ингибиторами PD-1. Химиотерапия может разрушать опухолевые клетки, заставляя их выделять больше опухолеассоциированных специфических антигенов, облегчая распознавание опухолевых антигенов начальными Т-клетками организма, которые затем могут активироваться, дифференцироваться, размножаться и проявлять способность убивать опухоли, что облегчает получение иммунного ответа, чем при использовании отдельных агентов. Важно отметить, что токсические побочные эффекты комбинированной терапии также могут усиливаться.
Что делать, если после начала иммунотерапии опухолевая нагрузка остается неизменной или уменьшается еще больше, а при продолжении лечения опухоль прогрессирует? Это называется приобретенной резистентностью, и ваш врач может порекомендовать вам провести еще одну биопсию ткани и генетическое исследование опухолевой ткани для изучения возможных причин резистентности. В зависимости от результатов генетического теста вы можете выбрать вариант лечения, направленный на определенный генетический вариант.
Например, было показано, что опухолевые клетки, несущие мутации в гене B2M и мутации JAK1/JAK2, являются важной причиной устойчивости к приобретенной иммунотерапии. JAK (Янус-киназа, тирозинкиназа) является важным звеном в «пути» взаимодействия опухоли и иммунной системы. Сочетание иммунотерапии с ингибиторами JAK у пациентов с мутациями JAK потенциально может обратить вспять лекарственную устойчивость. Несколько ингибиторов JAK были одобрены в США, но показания к их применению в основном касаются аутоиммунных заболеваний, а рака легких пока нет.
Однако в большинстве случаев, будь то первичная или приобретенная резистентность, механизм до конца не выяснен, поэтому общий подход в настоящее время заключается в изменении схем лечения и продолжении химиотерапии или радиотерапии по другой схеме.
В клинической практике резистентность к иммунотерапии может регулироваться индивидуально вашим врачом в зависимости от ваших индивидуальных обстоятельств. В настоящее время обобщены результаты исследований, проведенных среди пациентов (N=26) с прогрессирующим НСКЛК, резистентных к иммунотерапии. Более половины пациентов после прогрессирования заболевания продолжили прием первоначального ингибитора PD-1/PD-L1; более половины получали топическую терапию; четверть пациентов продолжили терапию ингибитором PD-1/PD-L1 после получения топической терапии. У этих пациентов, продолжавших принимать ингибиторы PD-1/PD-L1, 2-летняя выживаемость составила 92%. Хотя число пациентов в этом исследовании невелико, оно все же предполагает, что после прогрессирования заболевания на иммунотерапии клиницисты могут принять клиническое решение о продолжении первоначальной схемы ингибиторов PD-1/PD-L1 или переходе на другую схему лечения, в зависимости от индивидуальных обстоятельств.
Всегда рекомендуется обратиться к своему врачу, прежде чем менять схему лечения, и не следовать советам интернета или других непрофессионалов, которые могут затянуть ваше состояние.
Связанное чтение.
Где находится «золотой партнер» иммунотерапии?
Со-рецензенты: Народная больница провинции Гуандун Гуандунский научно-исследовательский институт рака легких д-р Ван Чжэнь, заместитель главного врача д-р Лю Сиян