I. Этиология
В последние годы было установлено, что группа факторов роста, связанных с пролиферацией соединительной ткани, таких как тромбоцитарный фактор роста (PDGF), мегакариоцитарный фактор роста (MKDGF), эпителиальный фактор роста (EGF) и бета-трансформирующий фактор роста (бета-TGF) синтезируются в мегакариоцитах и хранятся в альфа-гранулах тромбоцитов.PMF имеет неэффективный мегакариопоэз и разрушает мегакариоциты, высвобождая большое количество PDGF, EGF и β-TGF синергично стимулируют пролиферацию фибробластов и секрецию коллагена, одновременно высвобождая тромбоцитарный фактор. Последний ингибирует активность коллагеназы, что приводит к снижению деградации коллагена и образованию костных фибрилл. Когда нарушается функция паращитовидных желез или обмен витамина D, это также может привести к миелофиброзу.
II. Клиническая картина
Начало заболевания происходит медленно, и у некоторых пациентов на момент постановки диагноза отсутствуют осознанные симптомы или отмечаются только слабость, повышенная потливость, потеря веса и чувство распирания в верхней части живота из-за спленомегалии. В тяжелых случаях могут наблюдаться боли в костях, лихорадка, анемия и кровотечения; у некоторых пациентов могут образоваться камни в почках, а у некоторых — подагрический артрит из-за гиперурикемии. У некоторых пациентов из-за отосклероза может наблюдаться потеря слуха. В большинстве случаев лихорадка может быть вызвана инфекцией и может сопровождаться необъяснимой диареей. Почти у всех пациентов наблюдается спленомегалия, поскольку экстрамедуллярное кроветворение может вызывать симптомы в соответствующих органах. Примерно в 10-20% случаев цирроз сочетается с повышенным портальным кровотоком вследствие обструкции сосудов, окружающих печеночные синусоиды, и экстрамедуллярным гемопоэзом печеночных синусоидов. У небольшого числа пациентов желтуха может быть вызвана неэффективным производством эритроцитов.
Тесты
1. картина крови: большинство пациентов обращаются в клинику с анемией от легкой до тяжелой, которая может быть тяжелой на поздних стадиях, обычно ортоцитарного, ортопигментированного типа. Зрелые эритроциты имеют значительные каплевидные изменения и аномалии. Может наблюдаться вторичный дефицит фолиевой кислоты, помимо относительного увеличения объема крови, а также неэффективное производство эритроцитов. Количество ретикулоцитов повышено незначительно, от 2% до 5%; наличие молодых гранулоцитов и ювенильных эритроцитов в периферической крови также является характерной чертой заболевания примерно у 70% пациентов. Количество лейкоцитов увеличивается, обычно до (10-30) х 109/л, но редко превышает 50 х 109/л. У некоторых пациентов количество лейкоцитов может снизиться до (2-4) х 109/л. В классификации преобладают зрелые нейтрофилы, но могут также встречаться промежуточные и поздние гранулоциты, даже програнулоциты и ранние гранулоциты. Наблюдается слабое увеличение эозинофилов и базофилов. Количество тромбоцитов варьирует, примерно в 1/3 случаев отмечается их повышение, иногда до 1000 х 109/л. В периферической крови могут быть видны крупные, деформированные тромбоциты, иногда можно увидеть фрагменты мегакариоцитов или мегакариоциты. Нарушена функция тромбоцитов.
2. Мазок и биопсия костного мозга: Примерно в 1/3 случаев аспирация костного мозга представляет собой феномен «сухого черпания». Ядросодержащие клетки часто гипопролиферативны в мазке костного мозга, но могут быть и гиперпластическими. Биопсия костного мозга выявляет большое количество ретикуло-фиброзной ткани, что является основанием для диагностики заболевания.
3. мазок из пункции селезенки: в мазке из пункции селезенки видна пролиферация лимфоцитов и гранулоцитов, красных и мегакариоцитов. Мазок, взятый при пункции селезенки, имеет большую диагностическую ценность, но сопряжен с риском кровотечения и должен рассматриваться с осторожностью.
4. пункция и биопсия печени: как и в случае с селезенкой, имеет место экстрамедуллярный гемопоэз. Наивные эритроциты и мегакариоциты наблюдаются в печеночных синусоидах; наивные гранулоциты чаще встречаются в портальной зоне.
5. рентгенологическое исследование: в некоторых случаях на рентгенограмме наблюдаются признаки остеосклероза с неоднородным увеличением плотности костной ткани, сопровождающимся пятнистыми просвечивающими участками, образующими так называемые «волосатые стекла»; также может наблюдаться остеопороз, образование новой кости и кружевообразное утолщение надкостницы. Костные изменения особенно заметны в эпифизах длинных костей, позвоночнике, тазе, длинных костях нижних конечностей, плечевой кости и ребрах, а в некоторых случаях и в черепе.
6. радионуклидное сканирование костного мозга: радиоактивные коллоиды (99Tc, 52Fe, 111Indium и др.) появляются в виде зон радиоактивной концентрации для поглощения красным костным мозгом, селезенкой, печенью и другими сканами внутри кости. У пациентов с миелофиброзом печень и селезенка накапливают большое количество радионуклидов в экстрамедуллярной гематопоэтической области, в то время как в красном костном мозге с изменениями пролиферации фиброзной ткани, например, в проксимальном конце длинных костей, не видно участков радиоактивной концентрации.
7. обнаружение хромосом: около половины хромосом аномальны, обычно трисомические для хромосом группы С, но также del (13q), del (20q). Хромосомы Ph не видны.
8. другое: в сыворотке крови повышены щелочная фосфатаза, мочевая кислота, лактатдегидрогеназа, витамин B12 и гистамин. в 2/3 случаев хронического заболевания повышена щелочная фосфатаза в сыворотке крови из-за изменений в костной ткани. Однако по мере прогрессирования заболевания она постепенно снижается.
IV. Диагностика
Диагностические критерии, предложенные ВОЗ в 2008 году.
Основные критерии: 1) Пролиферация и агрегация мегакариоцитов с аномалиями (мегакариоциты разного размера, несоответствующее соотношение ядер и плазмы, концентрация хроматина, шаровидная или неправильная складчатость), часто сопровождаемые ретикуляцией или (и) коллагеново-волокнистой гиперплазией. Если ретикулофибриллярная пролиферация отсутствует, мегакариоцитарные изменения должны сопровождаться пролиферацией миелоидных клеток, в основном гранулоцитарного ряда, со сниженной пролиферацией красного ряда (предфиброз); (ii) кроме ПВ, BCR-ABL1(+) ХМЛ, МДС или других миелоидных опухолей; (iii) с мутацией JAK2V617 или другими клональными маркерами (например, MPLW515K/L), или при отсутствии клональных маркеров, кроме Инфекция, аутоиммунное или другое хроническое воспалительное заболевание, волосатоклеточный лейкоз или другая опухоль лимфоидного ряда, метастатическая опухоль или хроническая нейтрофильная миелопатия.
2. вторичные критерии: (i) молодые гранулоциты; (ii) повышенный уровень ЛДГ в сыворотке крови; (iii) анемия; (iv) спленомегалия.
Диагноз может быть поставлен при соблюдении трех основных и двух второстепенных критериев.
V. Лечение
В настоящее время не существует конкретных мер по лечению миелофиброза. Лечение должно основываться на степени распространения ткани миелофиброза и клинических проявлениях, и меры должны быть соответствующими. Целью лечения является улучшение гемопоэтической функции костного мозга, коррекция анемии и кровотечений, а также облегчение симптомов сдавления, вызванного спленомегалией.
1. Коррекция анемии
Андрогены, а также белковые и синтетические препараты обладают эффектом улучшения гемопоэтической функции костного мозга. Примерно у 50% пациентов эффективность андрогенов повышается, а у некоторых пациентов также может наблюдаться повышение уровня лейкоцитов и тромбоцитов; с осторожностью применять при заболеваниях печени. Тестостерон пропионат вводится внутримышечно каждые два дня, а тестостерон энантат длительного действия также доступен для внутримышечной инъекции, или пероральный станозолол, гидроксиандростерон, гидроксиметандростен-изофазол и др.
2. Лечение цитотоксическими препаратами
Он может подавлять аномальную пролиферацию гематопоэтической ткани костного мозга и в то же время может подавлять иммунопатогенез; таким образом предотвращая дальнейшее развитие фиброзной ткани костного мозга. Обычно он используется в случаях с большой селезенкой, костным мозгом в пролиферативной стадии и немного большим количеством клеток периферической крови. Обычно используется (i) фенилбутират азелаиновой кислоты в сочетании с преднизоном для поддержания лучшего уровня гемоглобина и уменьшения спленомегалии. (ii) Гидроксимочевина, тщательное наблюдение за спленомегалией и количеством лейкоцитов и тромбоцитов. У небольшого числа пациентов симптомы могут улучшиться в течение одного года после приема препарата. (iii) лейковорин или 6-меркаптопурин (6-ТГ), печень и селезенка могут уменьшиться, а гемоглобин повыситься через 6-9 недель.
3. Спленэктомия
Спленэктомия является основным экстрамедуллярным кроветворным органом при этом заболевании. У 10%-25% пациентов спленэктомия может вызвать быстрое увеличение печени, значительное повышение уровня тромбоцитов и риск инфекции. По этой причине спленэктомия обычно ограничивается: (i) гигантской селезенкой со значительным сдавлением или постоянной болью вследствие инфаркта селезенки. (ii) Лица с трудноизлечимым гемолизом или тромбоцитопенией вследствие гиперспленизма, которые не поддаются медикаментозному лечению и требуют длительных повторных трансфузий, но еще не полностью утратили гемопоэтическую функцию. (iii) больные с портальной гипертензией, осложненной кровотечением из разорвавшихся варикозно расширенных вен пищевода. У людей с высоким уровнем тромбоцитов внутривенный тромбоз может возникнуть после операции и обычно рассматривается как противопоказание к операции.
4. облучение селезеночной области
Для пациентов со значительной спленомегалией облучение может уменьшить симптомы и уменьшить размер селезенки, но эффект недолговечен, и через 4-6 месяцев селезенка снова увеличится.
5.Интерферон-α
Он имеет эффект подавления пролиферации нормальных гранулоцитов и мегакариоцитов, и часто лечится альфа-2b интерфероном, но только в нескольких случаях удалось достичь определенной степени облегчения клинических симптомов и признаков.
6.1,25 дигидроксивитамин D3
In vitro 1,25 дигидроксивитамин D3 может ингибировать пролиферацию мегакариоцитов и индуцировать превращение миелоидных клеток в моноциты и макрофаги, тем самым способствуя уменьшению образования фибрилл коллагена и увеличению лизиса.
7. трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток считается перспективным методом лечения. Как аллогенная, так и аллогенная трансплантация может изменить течение миелофиброза, и существует антифибротический эффект трансплантата.
8. Другое
Сообщалось, что лечение высокими дозами метилпреднизолона приводит к улучшению анемии и уменьшению размеров селезенки. Затем следует поддерживающее лечение пероральным преднизоном и постепенная отмена препарата.