Обзор
Первичный миелофиброз — это клональное заболевание гемопоэтических стволовых клеток [ 1, 2, 3, 4 ]. Наряду с хроническим гранулоцитарным лейкозом (ХГЛ), истинным эритроцитозом и первичным тромбоцитозом он относится к миелопролиферативным новообразованиям [ 5 ].
Заболевание характеризуется анемией, гиперплазией фиброзной ткани костного мозга и экстрамедуллярным гемопоэзом. В периферической крови видны каплевидные эритроциты и присутствует гепатоспленомегалия.
Портальная гипертензия может возникать примерно у 7% пациентов. Причиной может быть усиленный портальный кровоток из-за значительного увеличения селезенки и внутрипеченочный инфаркт вследствие тромботической окклюзии мелких портальных вен. Соответственно, могут возникнуть варикозное кровотечение или асцит. Может возникнуть тромбоз печеночной воротной вены. Симптоматическую портальную гипертензию можно лечить с помощью спленэктомии с портальным шунтом или без него.
Инфаркт селезенки может проявляться острой или подострой болью в левой верхней части живота, которая может отдавать в левое плечо и может быть связана с тошнотой и лихорадкой. Симптомы проходят самостоятельно и могут продолжаться в течение нескольких дней. Лечение в основном анальгетическое и симптоматическое.
Экстрамедуллярный гематопоэз может поражать любой орган. Симптомы зависят от органа или места поражения. Возможны кровотечения из желудочно-кишечного тракта, сдавливание спинного мозга, судороги, кровохарканье и/или выпот.
У пациентов с первичным миелофиброзом также могут развиваться инфекционные осложнения.
У пациентов также могут развиться остеофиты и гипертрофическая остеоартропатия. Также может развиться периостит, вызывающий сильную боль и дискомфорт. Для симптоматического лечения могут потребоваться нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или опиоидные анальгетики. У пациентов с высоким уровнем мочевой кислоты может развиться подагра или камни мочевой кислоты. Для эффективного контроля уровня мочевой кислоты необходимо принимать аллопуринол.
Симптомы
Четверть пациентов с первичным миелофиброзом могут протекать бессимптомно и при физикальном обследовании обнаруживаются большая селезенка или аномальные показатели крови. Симптомы пациента обычно связаны с анемией, спленомегалией, гиперметаболическим состоянием, экстрамедуллярным гемопоэзом, кровотечением, изменениями скелета, портальной гипертензией и сопутствующими иммунными нарушениями.
Анемия может быть результатом неэффективного кроветворения, дисплазии эритроцитов и гиперспленизма. Анемия может привести к легкой утомляемости, слабости, одышке и учащенному сердцебиению.
Спленомегалия может привести к раннему насыщению и дискомфорту в левой верхней части живота. Сильная боль в левой верхней части живота или левом плече может быть вызвана инфарктом селезенки, периплевральным воспалением или подбрюшинной гематомой. Иногда у пациентов может наблюдаться диарея, связанная с давлением в толстой кишке.
Гиперметаболическое состояние может вызвать потерю веса, ночную потливость и гипотермию. Может развиться подагра и камни в почках, содержащие мочевую кислоту.
У четверти всех пациентов с первичным миелофиброзом могут наблюдаться симптомы кровотечения. Тяжесть заболевания может быть различной: от петехий на коже до опасного для жизни желудочно-кишечного кровотечения. Дисфункция тромбоцитов, приобретенный дефицит фактора V, тромбоцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), варикозное расширение вен пищевода и пептические язвы — все это возможные причины кровотечения.
Симптомы, которые могут быть вызваны экстрамедуллярным гемопоэзом, зависят от вовлеченного органа и включают: желудочно-кишечное кровотечение, сдавление спинного мозга, судороги, гематурию, асцит, перикардиальный выпот, плевральный выпот, кровохарканье и дыхательную недостаточность.
Портальная гипертензия может значительно увеличить селезеночный портальный венозный кровоток и уменьшить печеночное сосудистое соответствие. Возможны асцит, варикозное расширение вен пищевода, желудочно-кишечные кровотечения и печеночная энцефалопатия. Тромбоз воротной вены печени также является возможным осложнением.
У пациентов с первичным миелофиброзом также может развиться остеосклероз, который потенциально может вызвать сильную боль в суставах и костях.
У половины пациентов с первичным миелофиброзом имеются нарушения гуморального иммунитета. Можно обнаружить множество аутоантител и циркулирующих иммунных комплексов, также сообщалось об амилоидозе. Наиболее распространенным местом заражения являются легкие из-за иммунодефицита.
Физические признаки
Спленомегалия присутствует у 90% пациентов с первичным миелофиброзом. Степень размера селезенки варьируется. 35% пациентов имеют гигантскую селезенку.
Увеличение печени наблюдается у 60-70% пациентов с первичным миелофиброзом, а бледность — у 60% пациентов. Другие положительные результаты могут включать петехии и петехии (20%), увеличенные лимфатические узлы (10-20%) и признаки портальной гипертензии (10%).
Лабораторные исследования
Полный анализ крови (CBC) и мазок периферической крови: в периферической крови можно увидеть каплевидные эритроциты. Иногда также видны крупные тромбоциты и фрагменты мегакариоцитов.
Пациенты с первичным миелофиброзом могут страдать анемией, и у >60% пациентов концентрация гемоглобина может составлять менее 10 г/дл. Причины анемии включают гемодилюцию, неэффективное производство эритроцитов и гиперспленизм со спленомегалией. В результате повышенного потребления может возникнуть анемия из-за дефицита фолиевой кислоты.
Лейкопения может наблюдаться у четверти пациентов; лейкоцитоз — у трети пациентов. В периферической крови можно увидеть примитивные клетки и клетки Пельгера-Хьюта.
ДВС может возникнуть у 15% пациентов и часто протекает бессимптомно, но тромбоциты и факторы свертывания крови могут быть снижены, продукты деградации фибрина могут быть повышены, а ДВС может привести к обильному кровотечению во время операции. Поэтому очень важно провести предоперационное исследование ЦВД.
Изображение
Рентгенограммы костей показывают неоднородное увеличение плотности костей. неравномерная плотность на рентгенограмме.
Ультразвуковое исследование или компьютерная томография, показывающие увеличенные печень и селезенку.
Аспирация и биопсия костного мозга
Аспирация костного мозга и биопсия проводятся для того, чтобы помочь в диагностике первичного миелофиброза.
Гистологическое исследование
Сухая аспирация костного мозга может наблюдаться у 50% пациентов. Для подтверждения диагноза необходима биопсия костного мозга. В образце биопсии выявлена активная гиперплазия костного мозга с увеличением количества мегакариоцитов.
Диагностическое значение имеет также увеличение количества ретикулоцитов. Ретикулин распределен неравномерно. Мегакариоциты могут быть слипшимися или диспластичными. Костномозговые синусы расширены, часто наблюдается внутрисосудистое кроветворение.
Образцы биопсии печени обычно показывают нормальную гистологию или минимальный портальный фиброз. Могут возникать тромботические поражения портальной вены. Также может возникнуть тромбоз печеночных вен.
Генетические и молекулярные тесты
Хромосомные аномалии могут присутствовать у 50-60% пациентов. Хромосомные аномалии кариотипа свидетельствуют о плохом прогнозе. Цитогенетика костного мозга, тесты на флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) и полимеразную цепную реакцию (ПЦР) могут помочь исключить хронический гранулоцитарный лейкоз, миелодиспластические синдромы или другие хронические миелоидные заболевания. Однако у пациентов с первичным миелофиброзом костный мозг часто «сухой», и трудно получить достаточное количество образцов для этих тестов.