Первичный миелофиброз (ПМФ) — это тип хронического миелопролиферативного новообразования. В настоящее время исследования патогенеза миелофиброза (МФ) интенсифицируются, а средства лечения постепенно совершенствуются. Современное состояние исследований по диагностике ПМФ, стратификации риска, преимуществам и потенциальным токсическим эффектам терапии ингибиторами JAK-киназы и комбинированной терапии рассматривается на ежегодном собрании Европейской гематологической ассоциации (EHA) в 2014 году.
1. диагностика ПМФ
МФ — это клональное пролиферативное заболевание стволовых клеток, характеризующееся чрезмерной секрецией про-фибробластических цитокинов, вызывающих пролиферацию фиброзной ткани костного мозга, экстрамедуллярный гемопоэз и переход в острый лейкоз, включая ПМФ, МФ, вторичную первичную тромбоцитемию (ПЭТ-МФ) и МФ, вторичный истинный эритробластоз (ППВ-МФ). Типичные клинические проявления ПМФ включают значительное увеличение селезенки. Основными патологическими изменениями при биопсии костного мозга являются МП, а также негомогенная фиброзная ткань (ретикулин); рентгеновские снимки показывают различную степень остеосклероза, проявляющегося повышением минеральной плотности костной ткани с пятнистыми просвечивающими участками; продолжительность жизни пациента значительно сокращается. Для подтверждения диагноза ПМФ необходимо исключить другие заболевания, вызывающие МФ, такие как хронический гранулоцитарный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, неходжкинская лимфома, инфекции (туберкулез, простейшие Leishmania), радиация, системный склероз, системная красная волчанка и др. Хотя существуют неклассифицированные миелопролиферативные новообразования (MPN-U), недостаточно информации для выработки рекомендаций по терапевтическому ведению MPN-U, и существуют разногласия относительно диагностики раннего фиброза или пре-МФ. Если реактивный МФ, вызванный другими заболеваниями, исключен, соответствующая диагностическая информация, такая как мутации JAK2V617F и CLAR, должна быть использована для классификации MPN, где это возможно, и диагностики PMF на основе сочетания клинической картины, морфологии костного мозга, данных цитогенетики и молекулярной генетики (Рисунок 1). Точный диагноз может направить лечение ПМФ и определить прогноз.
2. стратификация риска ПМФ
Факторы, влияющие на прогноз ПМФ, включают возраст, количество лейкоцитов, содержание гемоглобина, соотношение наивных клеток периферической крови, системные симптомы, кариотип и специфические генетические мутации. Общепринятые прогностические системы оценки МП включают Международную прогностическую систему стадирования (IPSS), динамическую IPSS (DIPSS) и DIPSS plus. По сравнению с IPSS и DIPSS, DIPSSplus включает в себя кариотипирование и позволяет более точно дифференцировать пациентов с высоким и низким риском. Кариотипы, свидетельствующие о плохом прогнозе, включают +8, -7/7q-, inv(17q), inv(3), 12p-, 11q23 перестройки и сложные кариотипы. Изменения в вышеуказанной системе оценки могут включать результаты на ASXL1, EZH2, IDH1/2 и SRSF2 (последние исследования показывают, что эти мутации могут указывать на плохой прогноз и высокую вероятность перехода в острый лейкоз), или комбинированный тест на CLAR и ASXL1. Однако скрининг на эти мутации в настоящее время не включен в рутинную систему скрининга и прогностического скоринга.
Причины гемоглобинопоэза, кроме истинного эритроцитоза, включают хроническую гипоксию, заболевания легких, дыхательную недостаточность, высотную болезнь, врожденный цианотичный порок сердца, врожденные нарушения транспорта кислорода, гипераффинную гемоглобинемию, дефекты метаболизма эритроцитов (низкий уровень 2,3-DPG), метгемоглобинемию, интенсивное курение (карбоксигемоглобинемия), опухоли почек, кистозную/поликистозную болезнь почек, трансплантация почки, гипоксия почечной ткани (например, стеноз почечной артерии), гемангиома мозжечка, гепатоцеллюлярная карцинома, злоупотребление андрогенами, синдром Кушинга, первичный альдостеронизм, феохромоцитома (редко), синдром Барта; причины тромбоцитоза, помимо первичного тромбоцитоза, наблюдаются при железодефицитной анемии, кровопотере (острой или хронической), спленэктомии, послеоперационном периоде, сепсисе, септицемии, менингите абсцессы дивертикулы и т.д., хронические воспалительные заболевания (например, васкулит), воспалительные заболевания кишечника, заболевания соединительной ткани, ревматоидный артрит, злокачественные новообразования и т.д.; миелофиброз наблюдается при злокачественных гематологических заболеваниях (например, хронический миелоидный лейкоз), острый миелофиброз (AML-M7), миелодиспластические синдромы, миелома, волосатоклеточный лейкоз, неходжкинская лимфома, болезнь Ходжкина лимфома, системный мастоцитоз, метастатическая карцинома, инфекции (например, туберкулез, лейшманиоз), лекарства/токсины (например, бензол, контраст тория), радиация, заболевания костей (например, болезнь Пэджета), остеопороз, гиперпаратиреоз, гипопаратиреоз, системная красная волчанка, синдром серого тромбоцита.
3. лечение ПМФ
Наиболее частой причиной смерти пациентов с МП является переход в острый гранулоцитарный лейкоз (около 20%). Однако больше пациентов умирает от других событий, связанных с МП, таких как прогрессирование заболевания в нелейкемических поражениях, тяжелые системные симптомы, кахексия, портальная гипертензия и тромбоз или сердечно-сосудистые события. В настоящее время основные методы лечения ПМФ включают аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, пероральную гидроксимочевину для снижения нагрузки лейкоцитов, спленэктомию или лучевую терапию на область селезенки, переливание эритроцитов и/или подкожное введение эритропоэтина, пероральные андрогены и иммуномодуляторы для улучшения анемии, а также ингибиторы JAK-киназы, направленные на мутацию JAK2V617F.
(1) Клиническая эффективность ингибиторов JAK-киназы
(1) руксолитиниб
Руксолитиниб был первым одобренным ингибитором JAK-киназы, а связанное с ним клиническое исследование III фазы, исследование COMFORT, включало пациентов с МП с промежуточным риском 2 или высоким риском по IPSS, селезенкой не менее 5 см ниже грудной клетки и количеством тромбоцитов >100х109/л. Это исследование не только подтвердило эффективность руксолитиниба в уменьшении селезенки, но и продемонстрировало, что руксолитиниб эффективен при Его разница в улучшении соматических симптомов и качества жизни пациентов была статистически значимой, он улучшил выживаемость пациентов и снизил риск смерти примерно на 50%. Данные исследования COMFORT II ранее показали, что у некоторых пациентов с МП, получавших руксолитиниб, наблюдалось переменное снижение нагрузки мутантного аллеля JAK2V617F. В исследовании COMFORT впервые была выявлена корреляция между увеличением селезенки и прогнозом: на каждые 50 мл увеличения объема селезенки риск смерти повышался на 9%. Наиболее распространенными побочными эффектами руксолитиниба были анемия и тромбоцитопения. Уровень гемоглобина достигает своего минимума на 12-й неделе (снижение примерно на 10%) и стабилизируется на уровне примерно на 10 г/л ниже исходного к 24-й неделе, а тромбоциты снижаются примерно на 40% до достижения стабильного состояния. Однако прекращение лечения из-за тяжелой анемии или тромбоцитопении было редким (<1% во всех группах исследования), а анемия и тромбоцитопения могли быть улучшены путем снижения дозы руксолитиниба. В исследовании COMFORT частота негематологических побочных реакций 3/4 класса была низкой, но инфекции встречались относительно часто.
② Другие ингибиторы JAK-киназы
a. федратиниб (SAR302503)
Недавно завершившееся клиническое исследование фазы D федратиниба (JAKARTA-2) показало определенный терапевтический эффект этого препарата при МФ. Последующее исследование III фазы (JAKARTA) с участием пациентов с непереносимостью или неэффективностью руксолитиниба показало терапевтический эффект федратиниба в среднесрочной перспективе, но исследование было остановлено из-за большого количества случаев энцефалопатии Вернике.
b. пакритиниб (SB1518)
Пакритиниб является ингибитором JAK2 и FLT3 и в ранних клинических испытаниях вызывал меньшую степень угнетения костного мозга, но без тяжелой анемии, требующей переливания крови. Продолжается клиническое исследование III фазы (PERSIST-1) перорального пакритиниба для лечения МФ с низким содержанием тромбоцитов и симптоматической спленомегалией (включая ПЭТ-МФ, ППВ-МФ и ПМФ).
c. момелотиниб (CYT387)
Момелотиниб - это ингибитор JAK1/JAK2, который уже завершил I/II фазу клинических испытаний. Основным преимуществом является снижение трансфузионной зависимости: 49 из 72 пациентов с трансфузионной зависимостью были освобождены от переливания крови и сохраняли ее в течение 12 недель. В настоящее время продолжаются клинические испытания III фазы момелотиниба для дальнейшего подтверждения его надежности в снижении трансфузионной зависимости.
d. Другие ингибиторы JAK-киназы
Другие ингибиторы JAK-киназы включают BMS-911543, NS-018, INCB-039110 и другие. Последний является селективным ингибитором JAK1, который уменьшил системные симптомы у 75% человеческой группы и уменьшил размер селезенки у 14% испытуемых.
(2) Безопасность ингибиторов JAK-киназы
Недавно были подняты три проблемы безопасности в отношении ингибиторов JAK-киназы, включая синдром отмены, неврологическую токсичность и риск инфекции. Ранние сообщения показали значительный и плохо прогнозируемый воспалительный синдром после прекращения приема руксолитиниба, и в течение последующих 3 лет наблюдения не наблюдалось стойких подобных побочных реакций, что позволяет предположить, что такие реакции могут быть тяжелым абстинентным воспалительным синдромом вследствие прекращения приема руксолитиниба и что размер селезенки должен тщательно контролироваться, если во время лечения руксолитинибом Если во время лечения руксолитинибом селезенка продолжает расти, симптомы, связанные с МП, могут вернуться к исходному уровню или даже продолжать прогрессировать после прекращения приема препарата. Поэтому, когда рассматривается вопрос о прерывании лечения руксолитинибом, дозу следует постепенно снижать или сочетать с кортикостероидной терапией.
Клинические испытания федратиниба и XL109 были недавно прекращены из-за развития нейротоксичности у XL109 в результате того, что федратиниб вызывал симптомы, похожие на энцефалопатию Вернике. Хотя у руксолитиниба было мало подобных побочных эффектов, критический обзор этого класса соединений все еще необходим, и необходимо уточнить, влияют ли ингибиторы JAK/STAT на метаболизм тиамина или воздействуют на другие JAK/STAT-зависимые нейронные пути.
В исследовании COMFORT у пациентов с МФ, получавших руксолитиниб, вероятность развития инфекции была несколько выше. Среди других сообщений о серьезных инфекциях у пациентов, получавших ингибиторы JAK-киназы, можно отметить криптококковую пневмонию, двусторонний токсоплазменный ретикулез, реактивацию вируса гепатита В и один случай прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии белого вещества головного мозга. В исследовании COMFORT-II был зарегистрирован один случай заражения микобактериями туберкулеза; а недавно сообщалось о туберкулезе лимфатических узлов у двух из 20 пациентов с МП, получавших лечение руксолитинибом в районах с высокой распространенностью туберкулеза. Возможные механизмы восприимчивости к инфекции включают ингибирование пролиферации, активации и миграции дендритных клеток мононуклеарного происхождения и значительное ингибирование пролиферации и дифференцировки Т-клеток после воздействия руксолитиниба. Поэтому необходимо выяснить, является ли влияние ингибиторов JAK-киназы на иммунную систему общим или специфическим. Проводятся соответствующие исследования.
(3) Ингибиторы не-JAK киназы
① Интерферон
Сообщалось, что интерферон улучшает молекулярные аномалии и ослабляет выработку фиброзной ткани костного мозга ± на ранних стадиях МФ.
(ii) Эверолимус
Эверолимус, ингибитор mTOR, показал полную ремиссию системных симптомов и зуда у 69% и 80% испытуемых в клинических исследованиях I /II фазы у 30 пациентов соответственно. Общий показатель эффективности составил 60% (8 больших ремиссий, 7 частичных ремиссий и 3 незначительных ремиссии) по критериям эффективности Европейской рабочей группы по МФ и 23% (1 частичная ремиссия и 6 клинических улучшений) по критериям IWGMRT.
(iii) Пабистеростат
Пабистеростат является ингибитором пан-деацетилазы, и один пациент достиг практически полной ремиссии после 16 месяцев лечения этим ингибитором.
(iv) Помалидумид
помалидумид является иммуномодулирующим средством. Помалидумид был признан очень эффективным в улучшении анемии в клинических испытаниях II фазы. Однако в клинических испытаниях III фазы (RESUME) помалидумид не улучшил значительно трансфузионную зависимость по сравнению с текущими "наиболее эффективными вариантами лечения", такими как андрогены, интерфероны, эритропоэтин и плацебо, хотя он был эффективен в улучшении тромбоцитопении.
⑤ Сигнализация ежа
Исследования показали нарушения в сигнальном пути "ежа" при гематологических злокачественных опухолях. В мышиной модели МП были обнаружены нарушения в сигнализации "ежа" и TGF-β1, mTOR и p53. Недавно сообщалось, что комбинация ингибиторов JAK2 и Hedgehog повышает эффективность в мышиных моделях. В настоящее время проводятся клинические испытания комбинации эрисмодегиба (LDE225) и руксолитиниба для лечения ПМФ.
(vi) Средства, связанные с лизилоксидазой
Лизилоксидаза (LOX) и лизилоксидаза-подобная (LOXL) катализируют сшивание коллагена и эластина и аберрантно экспрессируются у пациентов с ПМФ. Использование моноклонального антитела AB-0023 против LOXL2 оказалось терапевтическим в моделях опухолей грызунов. Симтузумаб (GS-6624), гуманизированный AB-0023, безопасен и хорошо переносится пациентами с заболеваниями печени и в настоящее время проходит II фазу испытаний при фиброзе легких и печени.
(vii) иметелстат (GRN163L)
иметелстат - ингибитор теломеразы. У пациентов с МП была обнаружена повышенная активность теломеразы. У девяти из 22 пациентов с МФ лечение иметилстатом было эффективным, а у четырех пациентов наблюдалось обратное развитие МФ и коррекция аномальной морфологии мегакариоцитов. Однако имела место тяжелая миелосупрессия, и ожидается получение дополнительных данных, подтверждающих это.
(4) Комбинированная терапия ПМФ
Использование ингибиторов JAK-киназы в сочетании с традиционными или экспериментальными препаратами имеет большое значение для лечения МФ и улучшения прогноза пациентов с МФ. Однако оценка эффективности этих экспериментальных методов лечения сопряжена со значительными трудностями: для определения общей выживаемости или выживаемости без лейкоза требуется большая популяция пациентов и длительное наблюдение. Показатель ответа в объеме селезенки (т.е. доля уменьшения селезенки) в настоящее время является стандартной или первичной конечной точкой для определения эффективности ПМФ, но все еще существует необходимость поиска новых наблюдательных показателей, таких как аллельная нагрузка, количество CD34-клеток, градация МП и другие генетические сигнатуры, чтобы облегчить быстрое определение эффективности по изменениям этих косвенных показателей при выборе новых агентов или комбинированной терапии.
(i) панобиностат в комбинации с руксолитинибом
Комбинация панобиностата и руксолитиниба хорошо переносится и эффективна в лечении МП, даже при более низких дозах, чем при монотерапии, и, как было показано, уменьшает размер селезенки и улучшает системные симптомы, связанные с МП.
② руксолитиниб в комбинации с пегилированным интерфероном
руксолитиниб в комбинации с пегилированным интерфероном позволил достичь быстрой молекулярной ремиссии МФ и хорошо переносился.
(iii) ингибитор JAK-киназы в сочетании с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток
У пациентов с МП, которым, вероятно, предстоит аллогенная ГСКТ, но у которых значительно увеличена селезенка и имеются тяжелые системные симптомы, применение ингибиторов JAK-киназы может быстро уменьшить размер селезенки и улучшить общее состояние пациента для обеспечения трансплантации. В настоящее время проводятся два испытания, включая результаты исследования JAK-ALLO во Франции, которые показали, что применение руксолитиниба перед аллогенной ГСКТ может иметь непредсказуемые и серьезные токсические эффекты: синдром лизиса опухоли (3 случая) и кардиогенный шок (3 случая); эти побочные эффекты должны быть тщательно рассмотрены в других проспективных клинических исследованиях и в клинической практике.
4. Проблемы и перспективы
Глубина исследований патогенеза ПМФ и разработка новых методов лечения в последние годы, а также продолжающаяся польза для пациентов от новых схем лечения действительно обнадеживают. Однако необходимо оценить долгосрочную безопасность и эффективность этих новых схем. Разработка ингибиторов JAK-киназы и комбинированных методов лечения даст надежду большему числу пациентов с ПМФ.