Диагноз
Диагноз первичного миелофиброза должен быть поставлен с особой осторожностью у пациентов с другими неопластическими заболеваниями. Это связано с тем, что другие опухоли, включая миелому и лимфому, могут сопровождаться миелофиброзом из-за самой опухоли. В этих случаях миелофиброз может быть обращен вспять после лечения основного заболевания. Аналогичным образом, миелоидные гранулематозные заболевания, такие как гистоплазмоз и туберкулез, также могут привести к миелофиброзу.
Тест на перестройку генов BCR/ ABL: для исключения хронического гранулоцитарного лейкоза.
Тест на мутацию JAK2V617F: положительный приблизительно у 50C60 % пациентов.
Дифференциальная диагностика
Хронический гранулоцитарный лейкоз
Волосатоклеточный лейкоз
Гистоплазмоз
Миелодиспластические синдромы
Истинный эритроцитоз
Первичная тромбоцитемия
Туберкулез
Принципы лечения
Лечение первичного миелофиброза в основном поддерживающее. Это включает переливание крови. При тромбоцитозе может назначаться гидроксимочевина. Бессимптомные пациенты с низким риском могут наблюдаться без лечения.
Лекарственная терапия
Ингибитор JAK1 и JAK2, руксолитиниб (Jakafi): На основании результатов испытаний COMFORT-1 и COMFORT-2 этот препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в ноябре 2011 года для лечения миелофиброза.
В предварительном исследовании COMFORT-1 пациенты с миелофиброзом промежуточного риска-2 или высокого риска были рандомизированы на две группы: руксолитиниб (15 мг или 20 мг перорально дважды в день) и плацебо. Первичной конечной точкой была доля пациентов с уменьшением объема селезенки на ≥35% на 24 неделе лечения по данным КТ или МРТ. Доля пациентов, достигших конечной точки эффективности, составила 41,9%, по сравнению с 0,7% в группе плацебо. [17].
Исследование COMFORT-II было рандомизированным исследованием III фазы, в котором сравнивалась эффективность руксолитиниба с наиболее эффективным в настоящее время лечением пациентов с первичным и вторичным миелофиброзом. Первичной конечной точкой была доля пациентов, у которых объем селезенки уменьшился на 35% по данным МРТ через 48 недель лечения. Результаты показали эффективность в 28% для достижения первичной конечной точки, по сравнению с 0% в других группах лечения. [18].
Дальнейшее наблюдение показало, что руксолитиниб улучшил общую выживаемость пациентов с миелофиброзом.
Другие препараты, такие как гидроксимочевина, интерферон, кладрибин и лейковорин мастер, также обычно используются для контроля лейкоцитоза, тромбоцитоза или органомегалии. При их применении следует помнить о токсичности.
Интерферон может быть использован в качестве альтернативы лечению гидроксимочевиной. Особенно у молодых пациентов в возрасте до 45 лет. Общий уровень ответов составляет 50%. Хорошая эффективность у пациентов с гемоцитозом.
Интенсивная химиотерапия может быть использована для того, чтобы вызвать ремиссию заболевания. Однако гематологическая ремиссия не достигается и не изменяет течение болезни.
Андрогены и глюкокортикоиды могут быть использованы для лечения тяжелой анемии и улучшения симптомов. Эффективность лечения составляет около 30%.
Талидомид в сочетании с преднизоном: Низкие дозы талидомида (50 мг) в сочетании с преднизоном имеют меньше побочных эффектов, чем высокие дозы талидомида. Однако у некоторых пациентов во время лечения наблюдается значительное увеличение количества лейкоцитов или тромбоцитов, обычно это происходит на 4-8 неделе, когда может потребоваться дополнительная циторедуктивная терапия.
Клиническая эффективность низкодозового талидомида в комбинации с преднизоном при лечении 21 пациента с симптоматическим миелофиброзом составила 62% (13 пациентов). 10 пациентов были зависимы от переливания эритроцитов, у 7 (70%) состояние улучшилось, а 4 (40%) больше не нуждались в переливании. 8 пациентов страдали тромбоцитопенией (количество тромбоцитов <100 х 109/л), а у 6 (75%) было повышено количество тромбоцитов ≥50 У четырех из 21 пациента (19%) размер селезенки уменьшился более чем на 50%. Леналидомид может использоваться для лечения множественной миеломы и 5q-синдрома при миелодиспластических синдромах. Исследование показало, что общая частота ответа при лечении 68 пациентов с симптоматическим миелофиброзом леналидомидом составила 22% при анемии, 33% при спленомегалии и 50% при тромбоцитопении. В настоящее время изучаются новые препараты для лечения миелофиброза. К ним относятся ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов и ингибиторы Янус-киназы 2 (JAK2). Хотя талидомид и леналидомид могут облегчить анемию у пациентов с миелофиброзом, побочные эффекты в виде периферической невропатии и подавления костного мозга ограничивают их применение. Помалидомид, иммуномодулятор нового поколения, снижает токсичность и усиливает противоопухолевое и иммуномодулирующее действие Помалидомид эффективен при лечении анемии, связанной с миелофиброзом. II фаза многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования включала четыре направления исследования: помалидомид 2 мг/сут плюс плацебо, помалидомид 2 мг/сут, обогащенный сосной, помалидомид 0,5 мг/сут, обогащенный сосной, и преднизон плюс плацебо. помалидомид назначался непрерывно в течение 28 дней, всего было проведено 12 курсов лечения. Восемьдесят четыре пациента с анемией, связанной с миелофиброзом, были рандомизированы, и 20 пациентов достигли эффективности, 15 из которых больше не зависели от переливания крови. Показатели эффективности составили 23%, 16%, 36% и 19% в четырех группах соответственно. Эффективный ответ был длительным (диапазон 3,2-16,9 месяцев). Токсичность 3+ класса встречалась редко и включала: нейтропению (9%, 16%, 5% и 5%), тромбоцитопению (14%, 16%, 9% и 5%) и тромбозы (9%, 5%, 0% и 0%). Путь Akt/mTOR также активируется у пациентов с миелофиброзом. В клиническом исследовании 1/2 фазы использовался ингибитор mTOR эверолимус в лечении 39 пациентов с высоким или промежуточным риском первичного или вторичного миелофиброза. В исследовании 2 фазы оценивалась эффективность у 30 пациентов. При дозах до 10 мг/сут не наблюдалось токсичности, ограничивающей дозу. Наиболее распространенной токсической реакцией был оральный мукозит 1-2 степени. Сокращение селезенки было быстрым и продолжительным: у 22% пациентов селезенка сократилась более чем на 50%; у 44% пациентов селезенка сократилась более чем на 30%. Полная ремиссия системных симптомов и зуда была достигнута у 69% и 80% пациентов. Клинический ответ не был связан ни с количеством мутации JAK2 V617F, ни с количеством CD34+ клеток, ни с уровнем цитокинов. Вместо этого, известные мишени действия mTOR: мРНК CCDN1 и уровни фосфорилированного p70s6k, а также уровни гена WT1 могут коррелировать с эффективностью. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является радикальным методом лечения первичного миелофиброза. Миелофиброз может регрессировать после аллогенной трансплантации, и сообщалось о стойкой ремиссии после трансплантации. Однако гемоглобин <10 г/дл, аномалии кариотипа, остеосклероз и пожилой возраст являются плохими прогностическими факторами для трансплантации. Трансплантация с использованием в качестве доноров HLA-совместимых братьев и сестер имеет 1-летнюю смертность 30%. Недавние исследования показали, что трансплантация неочищенного костного мозга может снизить раннюю смертность и тем самым улучшить общий исход. Спленэктомия Спленэктомия может быть использована для лечения симптоматической спленомегалии в случаях портальной гипертензии, трансфузионно-зависимой прогрессирующей анемии или когда терапия гидроксимочевиной не дала результатов. Спленэктомия также используется при тяжелой тромбоцитопении. Однако эффективность не является устойчивой. У пациентов с миелофиброзом значительно выше частота осложнений после спленэктомии, включая: инфекцию, кровотечение и тромбоз. Смертность варьируется от 9 до 38%. Значительная гепатомегалия и тромбоцитоз также могут возникнуть после спленэктомии. Сообщалось об увеличении частоты конверсии АМЛ до 55% после спленэктомии по сравнению с 27% у пациентов, которым спленэктомия не проводилась. Спленэктомия является независимым фактором риска перехода миелофиброза в АМЛ. Радиотерапия Радиотерапия может быть использована для лечения симптоматического экстрамедуллярного гематопоэза. Он также используется для лечения боли, вызванной опухолями или остеохондрозом. Облучение селезеночной области дает терапевтический ответ при спленомегалии или инфаркте селезенки, но эффективность недолговечна (медиана продолжительности эффективности составляет 6 месяцев) [35]. После облучения селезенки у 25% пациентов может наблюдаться стойкая аллогенная цитопения. Кроме того, риск внутрибрюшного кровотечения очень высок, когда спленэктомия выполняется после радиотерапии селезеночной области. Поэтому радиотерапия селезеночной зоны проводится только у пациентов без показаний к операции.