1. основная концепция PMF
ПМФ — это клональное заболевание, происходящее из гематопоэтических стволовых клеток костного мозга и проявляющееся в чрезмерной пролиферации фиброзной ткани костного мозга. Основными признаками являются анемия, частая аспирация сухого костного мозга и подтвержденная биопсией гиперплазия фиброзной ткани костного мозга. В периферической крови видны каплевидные эритроциты и присутствует гепатоспленомегалия.
2. этиология и патогенез ПМФ
Этиология неизвестна. Радиация, некоторые контрастные вещества и промышленные растворители (например, бензол, толуол) могут повысить риск заболевания.
Она может возникать у всех возрастных групп. У мужчин он встречается несколько чаще, чем у женщин, а средний возраст начала заболевания составляет 65 лет. Возраст начала заболевания более 65 лет является показателем плохого прогноза. У детей заболевание обычно возникает в возрасте до 3 лет.
Медиана выживаемости составляет 3,5-5,5 лет. 10-летняя выживаемость составляет менее 20%.
Двадцать процентов пациентов в течение 10 лет переходят в острую лейкемию (ОЛ).
3. Признаки и симптомы ПМФ
Основные симптомы
У 25% пациентов нет явных симптомов, только спленомегалия или аномальные клетки крови при физическом обследовании
Общие симптомы: легкая утомляемость, слабость, одышка и сердцебиение (из-за анемии); раннее насыщение, дискомфорт в верхней левой части живота (из-за спленомегалии); потеря веса, ночная потливость, гипотермия (из-за гиперметаболического состояния).
Наличие системных симптомов, таких как потеря веса, ночная потливость и лихорадка, является показателем плохого прогноза
Спленомегалия или даже гигантская селезенка является наиболее характерным признаком ПМФ
Физическое обследование.
Гигантская селезенка: твердая, гладкая, без болезненности
Инфаркт селезенки: выраженная индурация с фрикционными звуками
Другие признаки.
Гепатомегалия: наблюдается у 60% пациентов
Бледность: наблюдается у 60% пациентов
Петехии: наблюдаются у 20% пациентов
увеличенные лимфатические узлы: наблюдается у 20% пациентов
Проявления портальной гипертензии: наблюдаются у 10% пациентов
4. обычные характеристики крови и костного мозга при ПМФ
Обычный анализ крови и мазок периферической крови
Анемия. Гемоглобин ниже 10 г/дл является показателем плохого прогноза
На мазках крови видны похожие на капли эритроциты, что характерно только для этого заболевания и имеет диагностическую ценность как вспомогательное средство
Ранний лейкоцитоз и поздняя лейкопения. Количество лейкоцитов выше 25 x10/L является показателем плохого прогноза. В частности, лейкоцитоз (>30х10/л) несет в себе высокий риск перехода в острый лейкоз.
Можно увидеть гранулоциты средней и поздней стадии, и даже несколько програнулоцитов и ранних ювенильных гранулоцитов. Прогениторные клетки периферической крови в количестве ≥1% являются показателем плохого прогноза.
Наблюдаются ранний тромбоцитоз и поздняя тромбоцитопения.
Обычная биопсия костного мозга и костного мозга
Обычные аспираты костного мозга часто бывают сухими и характерны для заболевания
Для подтверждения диагноза необходима биопсия костного мозга. Биопсия показывает активную пролиферацию костного мозга, мегакариоцитоз, увеличение ретикулоцитов и неравномерное распределение ретикулина.
Хромосомные аномалии могут присутствовать у 50-60% пациентов. Аномальный кариотип указывает на плохой прогноз.
5. диагностика ПМФ и оценка риска
Какие анализы необходимы при подозрении на ПМФ?
(1) Подробная история болезни и физическое обследование
(2) Обычные анализы крови и мазок периферической крови
(3) Рутинная биопсия костного мозга и биопсия костного мозга, исследование хромосом костного мозга
(4) Генетическое тестирование костного мозга
Анализ генов BCR/ ABL: для исключения ХМЛ.
Тест на мутацию JAK2V617F: положительный примерно у 50-60% пациентов, используется в качестве вспомогательного метода диагностики
(5) Исключение вторичного МП особенно важно
Другие опухоли, включая миелому, лимфому и ХМЛ, могут быть связаны с миелофиброзом из-за самой опухоли. В этих случаях миелофиброз может быть обращен вспять после лечения основного заболевания. Аналогичным образом, миелоидные гранулематозные заболевания, такие как гистоплазмоз и туберкулез, также могут привести к миелофиброзу.
6. лечение ПМФ
Специфического лечения ПМФ не существует.
Основной целью лечения является улучшение гемопоэза костного мозга, коррекция анемии, кровоизлияний и облегчение симптомов сдавления из-за спленомегалии.
После постановки диагноза MPN вам следует провести подробную и глубокую беседу с вашим лечащим врачом, чтобы понять состояние вашего заболевания, основное заболевание и финансовое положение, чтобы выбрать подходящий для вас план лечения.
(1) Ингибиторы JAK2
Это последнее поколение пероральных препаратов для лечения ПМФ. К ним относятся INCB018424 (руксолитиниб), CEP-701, XL019, TG101348 и ITF2357, из которых INCB018424 (руксолитиниб) был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в ноябре 2011 года для лечения пациентов с ПМФ промежуточного и высокого риска. В настоящее время десятки пациентов участвуют в клинических испытаниях в Китае, и препарат тестируется бесплатно. Ожидается, что в Китае он будет представлен в следующем году. Результаты международного клинического исследования показали, что руксолитиниб уменьшил размер селезенки более чем на 35% у 41% пациентов через 24 недели, а дальнейшие результаты показали, что препарат улучшил время общей выживаемости пациентов с ПМФ. Наиболее распространенными побочными эффектами препарата были тромбоцитопения, анемия, диарея и отеки.
(2) Интерферон
Интерферон альфа (IFN-α) подавляет пролиферацию линий мегакариоцитов и подавляет производство и высвобождение фибриллогенных факторов роста мегакариоцитов/тромбоцитов, таких как PDGF и TGF-β, что позволяет предположить, что IFN-α может быть использован в лечении ПМФ. Недавно было показано, что ИФН-α является эффективным гиполипидемическим агентом в ранней гиперпролиферативной фазе, но имеет крайне ограниченную эффективность у пациентов с тяжелым миелофиброзом, которые имеют тяжелую анемию или аллогенную цитопению. Обычная доза составляет 3,5 x 106 единиц/доза три раза в неделю в течение минимум 12 месяцев.
(3) Гормоны
Андрогены могут улучшить анемию у 1/3 — 1/2 пациентов, а глюкокортикоиды могут улучшить тяжелую анемию или тромбоцитопению у 1/3 пациентов. Поэтому пациентов с анемией и/или тромбоцитопенией можно первоначально лечить комбинацией андрогенов (станозолол, 6 мг/сут или даназол, 200 мг, перорально, q6h или q8h) и глюкокортикоидов (преднизон, 40 мг/сут) в течение как минимум 3 месяца.
(4) Иммуномодуляторы
Талидомид оказывает антиангиогенное, иммуномодулирующее и снижающее уровень TNF-α действие, улучшает анемию, тромбоцитопению и спленомегалию у пациентов с ПМФ. Общая эффективность талидомида составляет приблизительно 60% при дозировке от 100 мг до 400 мг/день. К основным побочным эффектам относятся сонливость, усталость, запор, головокружение, депрессия и тремор. Лучше в сочетании с преднизоном
Леналидомид является аналогом талидомида. Будучи иммуномодулирующим препаратом второго поколения (IMiD), леналидомид более химически стабилен, чем талидомид, и обладает более сильным противоопухолевым и иммуномодулирующим действием, преодолевая при этом общие побочные эффекты талидомида. Леналидомид можно использовать как самостоятельный препарат или в комбинации с преднизоном.
(5) Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (Алло-ГСКТ) на сегодняшний день является единственным перспективным методом лечения ПМФ. Основными факторами, влияющими на исход трансплантации, являются претрансплантационный Hb<100 г/л, миелосклероз и тяжелый острый и хронический GVHD после трансплантации. Претрансплантационная спленэктомия уменьшает задержку приживления и поэтому рекомендуется пациентам со значительно увеличенной селезенкой. Молодые пациенты с худшим прогнозом могут быть подвергнуты алло-ГСКТ, если имеется подходящий донор. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ГСКТ) - это еще один вариант лечения пациентов в возрасте >45 лет, которые не смогли пройти традиционное лечение.
(6) Химиотерапия
Пероральные химиотерапевтические средства: Мэриленд и другие алкилирующие агенты, 6-ТГ, гидроксимочевина уменьшили размер селезенки и печени у некоторых пациентов, улучшили симптомы, такие как ночная потливость и потеря веса, повысили гемоглобин, уменьшили количество тромбоцитов и содержание клетчатки в костном мозге, с эффективностью 40%.
Внутривенные химиотерапевтические средства: кладрибин, децитидин (DAC), азацитидин (5AC), типифарниб могут быть опробованы с эффективностью 20%.
(7) Спленэктомия
Показания: Болезненная спленомегалия;
массивное переливание крови или рефрактерная гемолитическая анемия;
Тяжелая тромбоцитопения;
портальная гипертензия.
Противопоказания к операции:
Активный гепатит;
Тяжелые легочные и сердечно-сосудистые заболевания;
Высокий уровень тромбоцитов.
(8) Радиотерапия селезенки
Показаниями к клиническому применению являются.
(i) Сильная боль в области селезенки (инфаркт селезенки);
(ii) Значительная спленомегалия при наличии противопоказаний к спленэктомии;
(iii) асцит вследствие перитонеальной миелоидной метаплазии;
(iv) Сильная локализованная скелетная боль;
⑤ экстрамедуллярная фиброзная гематопоэтическая опухоль.
Ограничения: короткая продолжительность обслуживания
7. оценка эффективности ПМФ
Критерии консенсуса Международной рабочей группы (IWG) для ответа на лечение миелофиброза с миелоидной метаплазией
1. полная ремиссия (ПР)
(1) Полное исчезновение признаков и симптомов, связанных с заболеванием, включая пальпируемую гепатоспленомегалию.
(2) Ремиссия показателей периферической крови определяется как Hb ≥ 110 г/л, PLT ≥ 100 x 109/л и ANC ≥ 1 x 109/. Кроме того, количество клеток всех трех линий не должно быть выше верхней границы нормы.
(3) Нормальное количество лейкоцитов в мазке периферической крови, включая ядросодержащие эритроциты, примитивные клетки и наивные гранулоцитыа в отсутствие спленэктомии.
(4) Гистологическая ремиссия костного мозга определяется калиброванной по возрасту оценкой количества ядросодержащих клеток, примитивных гранулоцитов <5% и степенью миелофиброза ≤ степени 1b. 2. частичная ремиссия (PR) Соответствует всем критериям CR, за исключением миелоидной гистологической ремиссии. Повторная биопсия костного мозга необходима для оценки PR, чтобы обнаружить изменения, которые могут быть или не быть благоприятными, хотя они не соответствуют критериям CR. 3. клиническое улучшение (КИ), не соответствующее ни критериям CR/PR, ни PD (см. ниже), которое удовлетворяет одному из следующих условий и длится ≥ 8 недель (1) Повышенный уровень Hb не менее 20 г/л или отмена переливания крови (только для пациентов с исходным уровнем Hb <100 г/л)c. (2) Пальпируемая спленомегалия не менее 50% втяжения при базальной величине не менее 10 см или пальпируемая спленомегалия становится непальпируемой при базальной величине >5 смд.
(3) Количество PLT повышено как минимум на 100%, а абсолютное количество ≥ 50 x 109/L (только у пациентов с базовым значением количества тромбоцитов < 50 x 109/L). (4) Увеличение ANC не менее чем на 100% и ANC ≥ 0,5 x 109/ (только для пациентов с базальным значением ANC < 1 x 109/L). 4. прогрессирование заболевания (ПЗ) при наличии одного из следующих условий. (1) Прогрессирующая спленомегалия: определяется как развитие пальпируемой спленомегалии >5 см ниже левого костального края у лиц без предшествующей спленомегалии или увеличение по крайней мере на 100% спленомегалии с исходным значением 5-10 см или увеличение по крайней мере на 50% спленомегалии с исходным значением >10 см.
(2) Лейкемическая трансформация выявляется в примитивных клетках костного мозга ≥20%.
(3) Процент примитивных клеток периферической крови увеличился по меньшей мере до 20% и сохранялся в течение не менее 8 недель.
5. Стабильная болезнь (СД) Не соответствует ни одному из вышеперечисленных показателей.
6. рецидив Потеря CR, PR или CI. Другими словами, пациент, достигший CR или PR, должен считаться рецидивировавшим, если он/она больше не соответствует даже критериям CI. Тем не менее, изменение с CR на PR или с CR/PR на CI должно быть официально зарегистрировано и сообщено.