Первичный миелофиброз (ПМФ) — это хроническое клональное миелоидное заболевание, характеризующееся анемией, спленомегалией, увеличением количества незрелых гранулоцитов, ювенильных эритроцитов, каплевидных эритроцитов и клеток CD344 в периферической крови, миелофиброзом и остеосклерозом. ПМФ остается неизлечимым заболеванием с медианой выживаемости 4-7 лет, и прогноз для разных пациентов сильно различается. Для нас характерны более молодые пациенты, высокая доля анемии, возникающей в момент первоначальной диагностики, и более тяжелая степень анемии. Пациенты с гемоглобином менее 80 г/л имеют значительно меньшую продолжительность выживания. Идеального лечения этого заболевания не существует. I. Традиционная лекарственная терапия 1. Улучшение анемии: лечение начинают, когда гемоглобин составляет <100 г/л. Обычные препараты включают глюкокортикоиды, андрогены, эритропоэтин и иммуномодуляторы и выбираются в зависимости от возраста пациента и переносимости. Пациенты на начальном этапе лечения могут лечиться комбинацией глюкокортикоидов и андрогенов в течение не менее 3 месяцев. Если лечение эффективно, прием андрогенов продолжается, но дозу кортикостероидов необходимо уменьшить. Эритропоэтин показан пациентам с ЭПО <100 Ед/л, менее эффективен у пациентов с зависимостью от переливания крови и может ухудшить спленомегалию при использовании у пациентов с умеренной или большей спленомегалией. При тяжелой анемии может быть проведено переливание красных кровяных телец. В литературе сообщается, что у пациентов, зависящих от переливания крови, при многократных переливаниях необходимо проводить обезжелезивание, что может уменьшить количество переливаний. Основными эффектами иммуномодуляторов являются антиангиогенез, снижение уровня TNF-α и IL-6, повышение уровня IL-2 и TNF-α и усиление пролиферации и активности Т-клеток и NK-клеток. Одним из наиболее распространенных препаратов, используемых для улучшения симптомов анемии и тромбоцитопении у пациентов с ПМФ, является талидомид, который начинают принимать с небольших доз (50-100 мг/день) и постепенно увеличивают дозу. Однако высокие дозы талидомида (100-600 мг/день) связаны с такими побочными эффектами, как запор, сонливость, головная боль и неврит, которые большинству пациентов трудно переносить, и они прекращают лечение. Чтобы избежать этих побочных эффектов, исследователи использовали низкую дозу талидомида (50 мг/день) и комбинированное лечение преднизоном, что позволило уменьшить побочные эффекты и сократить их продолжительность. Леналидомид, производное талидомида, в последние годы заменяет талидомид и эффективен в лечении ПМФ с 5q-цитогенетическими аномалиями. Другое производное талидомида, помалидомид, является иммуномодулятором 3-го поколения с серьезными побочными эффектами, включая нейтропению и тромбоз. Он значительно менее нейротоксичен, чем талидомид, и обладает значительно меньшим миелосупрессивным действием, чем леналидомид. Недавнее клиническое исследование II фазы, проведенное Begna и др., показало, что низкая доза (0,5 мг/день) была значительно более эффективной у JAK2-V617F-положительных пациентов, чем у отрицательных. 2. уменьшение спленомегалии (1) Химиотерапия: препараты, рекомендованные Европейской лейкозной сетью, включают кладрибин (5 мг/м2 ежедневно, 2 ч инфузии в течение 5 дней, 1 курс в месяц, повторяется 4-6 курсов), мафран (2,5 мг, 3 раза в неделю) и лейковорин (2-4 мг/день). Не следует упускать из виду, что гидроксимочевина, естественно, является препаратом первого выбора для химиотерапии, при этом контролируемая доза составляет 20-30 мг/кг, а эффективность сокращения селезенки - около 40%. Однако при использовании гидроксимочевины могут возникать такие побочные эффекты, как анемия или аномальная морфология эритроцитов, лейкопения и тромбоцитопения. (2) Лучевая терапия: лучевая терапия может быть выбрана, если у пациента имеется один из следующих симптомов: сильная боль в области селезенки, значительное увеличение селезенки, противопоказания к спленэктомии, симптомы сдавления спинного мозга, экстрамедуллярные фиброзные гематопоэтические опухоли и другие симптомы. Преимуществом радиотерапии является значительное уменьшение селезенки. Недостатком является то, что продолжительность действия недолговечна, примерно 3-6 месяцев. (3) Спленэктомия: поскольку селезенка является экстрамедуллярным кроветворным органом, удаление селезенки может привести к быстрому увеличению печени и резкому повышению уровня тромбоцитов, поэтому этот метод имеет некоторые ограничения. Этот метод показан: (i) при наличии гигантской селезенки со значительными признаками сдавления, сопровождающегося стойким инфарктом селезенки, что вызывает постоянную боль. (ii) Пациенты с резким снижением тромбоцитов или с гемолитическими симптомами вследствие гиперспленизма, которые могут быть использованы, когда длительное медикаментозное лечение не дало результатов. Напротив, у пациентов с высоким уровнем тромбоцитов и склонных к внутривенным тромбозам после операции, такие пациенты обычно считаются противопоказанием к спленэктомии. Спленомегалия является плохим прогностическим фактором для пациентов, предлагаемых для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, поэтому было предложено, чтобы пациентам со значительно увеличенной селезенкой перед трансплантацией проводилась спленэктомия. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток В настоящее время единственным возможным методом лечения ПМФ является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ГСКТ), но это рискованно, имеет высокий уровень послеоперационных осложнений (хроническая болезнь "трансплантат против хозяина", инфекция и т.д.) и смертности, и нет убедительных доказательств того, что алло-ГСКТ связана с продлением выживаемости. Большой ретроспективный анализ 289 пациентов с ПМФ показал, что смертность от алло-ГСКТ среди некровных доноров в течение 1 года колебалась от 27% до 43%. Cervantes et al. и Dingle et al. предложили принцип выбора вариантов лечения в зависимости от возраста и прогностического риска, при этом они оба предлагают проводить алло-ГСКТ у пациентов с высоким риском. алло-ГСКТ остается вариантом лечения первой линии для пациентов в группе промежуточного риска-2, поскольку выживаемость составляет менее 3 лет. Пациенты из группы низкого риска имеют длительную выживаемость и могут пока лечиться симптоматической поддержкой. Согласно исследованиям, важным фактором излечения является возраст, а 5-летняя выживаемость при проведении алло-ГСКТ ясной медуллярной ткани составляет всего 14% для пациентов в возрасте >45 лет, по сравнению с 62% для пациентов моложе 45 лет. Однако большинство пациентов с ПМФ старше 50-60 лет и имеют высокий риск смерти при проведении алло-ГСКТ прозрачной медуллярной ткани. Обнаружение сопоставимой эффективности алло-ГСКТ с прозрачной и не прозрачной медуллой привело к внедрению различных режимов прекондиционирования пониженной интенсивности (RIC) для частично прозрачной и не прозрачной медуллы, которые были успешно использованы у пациентов с ПМФ, которые слишком стары или имеют сопутствующие заболевания для проведения ПСКТ с прозрачной медуллой. В ретроспективном исследовании RIC 21 пациент со средним возрастом 54 года, промежуточного/высокого риска, прошедший предварительное лечение различными схемами RIC и получивший алло-ГСКТ от родственного донора, имел уровень безрецидивной смертности (НРС) 10% в первый год и общую выживаемость 85% в течение 2,5 лет. В недавнем проспективном исследовании РИК у 103 пациентов (средний возраст 55 лет), получавших предварительно низкодозовую терапию лейковорином/флударабином, безрецидивная смертность в течение 1 года составила 16%, у 32% наблюдалась хроническая болезнь «трансплантат против хозяина», 3-летняя общая выживаемость составила 70%, а 3-летняя общая частота рецидивов — 22%. Очевидно, что РИК может снизить уровень заболеваемости и смертности, связанных с трансплантацией, и улучшить прогноз пациентов с алло-ГСКТ. В последние годы данные международных исследовательских центров по трансплантации крови и костного мозга показали постепенное увеличение числа проведенных алло-ГСКТ, что, как считается, связано со снижением интенсивности режимов предварительного лечения, позволяя пожилым пациентам с ПМФ и пациентам с коморбидными заболеваниями высокого риска пройти алло-ГСКТ. Кроме того, применение ингибиторов JAK2 улучшает качество выживания пациентов с МП и может также увеличить число пациентов, которым может быть проведена алло-ГСКТ. Сроки трансплантации не менее важны для исхода. В клинической практике трансплантация стволовых клеток является крайней мерой лечения. Однако если у пациента имеются неблагоприятные цитогенетические (особенно хромосома 17) аномалии и/или клинические признаки прогрессирования заболевания (например, примоцитоз, тяжелая тромбоцитопения) или переходит в острый лейкоз с прогнозом выживания < 1< span="">года, нельзя откладывать срочную необходимость трансплантации стволовых клеток. Некоторые исследования показали, что частота успеха алло-ГСКТ во время фиброзной фазы составляет 50-80%, но частота успеха трансплантации снижается до 25-40% после начала лейкемической трансформации. Поэтому пациентов с ПМФ следует оценивать на предмет риска как можно раньше, а ранняя трансплантация с использованием соответствующих протоколов для пациентов с плохим прогнозом и пожилым возрастом имеет решающее значение для улучшения фиброза, снижения смертности, связанной с трансплантацией, и продления выживаемости. Современное фармакологическое лечение является в основном паллиативным и не может изменить прогрессирование ПМФ, не говоря уже о полном излечении ПМФ, поэтому исследователи пытались использовать различные новые препараты, используя клинические испытания для проверки целесообразности применения лекарств, среди которых более успешными представителями являются ингибиторы JAK2. Существует 2 типа ингибиторов JAK2, которые широко используются: специфические (класс I) и неспецифические (класс II). Некоторые из них были начаты у пациентов с ПМФ промежуточного и высокого риска. Лечение китайской медициной Это заболевание является рефрактерным гематологическим заболеванием с неопределенной этиологией, и лечение китайской медициной встречается редко. Cai Yinxian и др. сообщили, что лечение 12 случаев ПМФ методом очищения тепла и детоксикации токсинов, оживления кровообращения и устранения застоя крови, а также размягчения и рассеивания твердых узелков привело к одному случаю улучшения, восьми случаям прогресса и двум случаям неэффективности, причем в двух случаях клинические симптомы исчезли, в семи случаях клинические симптомы значительно улучшились, а в трех случаях после лечения улучшение было незначительным, что говорит о том, что метод оживления кровообращения и устранения застоя крови обладает определенной эффективностью в лечении ПМФ. В 2014 году Xu Junqing и др. сообщили, что применение талидомида в низких дозах и преднизона было эффективным методом лечения анемии у пациентов с ПМФ, а совместное применение даназола значительно увеличивало продолжительность терапевтического эффекта. Chen Shengmei и др. сообщили, что интерферон α-2b в сочетании с талидомидом при высоких показателях крови и преднизон в сочетании с талидомидом при низких показателях имели сопоставимый терапевтический эффект и могли быть эффективным методом лечения первичного миелофиброза.