ИГТ является обязательной стадией перед началом почти всех видов сахарного диабета 2 типа, и растущее число сообщений о диабетической ретинопатии, обусловленной им, стало в последние годы предметом пристального интереса. В данной статье рассматривается частота развития диабетической ретинопатии у пациентов с ИГТ и ее патогенез.
1. определение и распространенность ИГТ
Согласно действующим стандартам Американской диабетической ассоциации, 2-часовой уровень глюкозы в крови от 7,8 до 11,1 ммоль/л после перорального теста на толерантность к глюкозе (ОГТТ) определяется как нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ), а 2-часовой уровень глюкозы в крови 11,1 ммоль/л — как сахарный диабет. В 1997 году Американская диабетическая ассоциация также установила стандарт для глюкозы натощак, т.е. глюкоза натощак от 6,1 до 7,0 ммоль/л соответствует IGT, т.е. нарушенной глюкозе натощак (IFG). IGT является необходимой стадией перед началом почти всех видов диабета 2 типа. Распространенность ИГТ и диабета растет по мере изменения уровня жизни людей и их образа жизни, при этом распространенность диабета в Австралии достигла 7,4%, а распространенность ИГТ или ИФГ — 16,4%, что более чем в три раза выше, чем в 1981 году. Скрининг в популяции выявил распространенность ИГТ в 11,2% у людей в возрасте 50-59 лет и максимум в 14,2% у людей в возрасте 60-75 лет, в то время как распространенность начинает снижаться у людей старше 75 лет.
Прогрессирование ИГТ — это динамический и обратимый процесс. Из 200 человек старше 70 лет с IGT в Финляндии, у трети из них сахар в крови нормализовался, а у пятой части прогрессировал до диабета. Почти у каждого пятого пациента с диабетом на исходном уровне диабет реверсировался в IGT.
В исследовании Diabetes Prevention Programme 3244 пациента с IGT были рандомизированы на плацебо, метформин и интенсивную диету или физические упражнения. 30 процентов из 1082 пациентов, получавших плацебо, прогрессировали от низкой толерантности к глюкозе до диабета, а 25 процентов вернулись к нормальной постпрандиальной глюкозе, при этом у большинства пациентов наблюдалось постепенное, но медленное улучшение уровня глюкозы в крови. При трехлетнем наблюдении средний уровень глюкозы крови натощак у пациентов, получавших плацебо, составил 5,9-6,3 ммоль/л. До развития диабета у пациентов в течение нескольких лет наблюдается инсулинорезистентность и постпрандиальная гипергликемия.
Ретинопатия очень часто встречается у пациентов с диабетом. Обследование цветового зрения, тест FM-100Hue и тест на контрастную чувствительность были проведены пациентам с ИГТ и выявили различную степень потери остроты зрения и контрастной чувствительности, предполагая, что зрительные функции пациентов начали снижаться уже в период ИГТ. В выборке японской популяции распространенность ретинопатии у больных диабетом 2 типа составила 18,6% по сравнению с 1,1% у больных ИГТ, что соответствует результатам, полученным у белых, и ниже, чем у чернокожих и латиноамериканцев. Одновременный множественный регрессионный анализ показал, что длительность диабета и 2-часовая постпрандиальная гипергликемия были независимыми факторами риска развития диабетической ретинопатии.
Распространенность ретинопатии в микронезийской популяции с IGT была в три раза выше, чем в нормальном контроле. На Западных Самоанских островах в южной части Тихого океана распространенность ретинопатии у пациентов с IGT составляла 10%, а у вновь диагностированных диабетиков — 17%, по сравнению с 45% у известных диабетиков. Эпидемиологическое исследование индейцев племени Пима показало, что распространенность ретинопатии у пациентов с недавно диагностированным диабетом составляет 8,3% по сравнению с 12% у пациентов с ИГТ. Ни у одного из недиабетических пациентов не развилась пролиферативная диабетическая ретинопатия. Zhang Xiaomei и др. исследовали распространенность диабетической ретинопатии в популяции Лючжоу и показали, что у 385 пациентов с IGT было выявлено три случая диабетической ретинопатии, распространенность которой составила 0,28%.
IGT является результатом синергетического взаимодействия между инсулинорезистентностью и нарушениями липидного обмена; у пациентов с IGT наблюдается повышенная активность гормон-чувствительной липазы, которая усиливает распад жировой ткани, и нарушение облегчения инсулином переноса глюкозы в клетки и метаболизма в них, что снижает выработку триглицеридов. Оба эти фактора приводят к повышению уровня свободных жирных кислот у пациентов с IGT. Высокий уровень свободных жирных кислот в свою очередь стимулирует секрецию инсулина, а высокий уровень глюкозы в крови при ИГТ сам по себе вызывает увеличение секреции инсулина и снижение эндогенного клиренса инсулина, что приводит к гиперинсулинемии и инсулинорезистентности.
Оксид азота (NO) является наиболее мощным эндотелиальным вазодилатирующим фактором. В присутствии инсулина и других стимулирующих факторов эндотелиальная синтаза оксида азота синтезирует NO, который играет как минимум две ключевые роли: с одной стороны, он подавляет пролиферацию сосудистой гладкой мускулатуры и адгезию лейкоцитов, диастолу сосудов; с другой стороны, он подавляет факторы, вызывающие окислительное повреждение, и действует как агент детоксикации кластера реактивных видов кислорода.
Исследования показали, что NO является основным регулятором нормального кровотока в хориоиде, зрительном нерве и сетчатке человеческого глаза, регулирует вазодилататорный ответ сосудистой оболочки глаза на ацетилхолин, брадикинин, гистамин и его инсулин, а также играет роль в вазодилатации хориоида, вызванной гиперкапнией. В результате выработка NO снижается, и сосудистая сеть сетчатки теряет способность к саморегуляции. С другой стороны, было установлено, что NO активирует растворимую гуанилатциклазу, которая катализирует циклизацию гуанозинтрифосфата с образованием цГМФ, который, через активацию протеинкиназы С, дефосфорилирует легкую цепь миозина, тем самым диастазируя перипапиллярные клетки сетчатки. Поэтому можно предположить, что эндогенный NO в циркуляции, помимо диастазирования сосудов, также регулирует тонус перипапиллярных клеток сетчатки и влияет на кровоток в капиллярах сетчатки.
Патогенез диабетической ретинопатии пока не ясен. Последние исследования показывают, что дисфункция эндотелия сосудов сетчатки является важной особенностью ретинопатии, вызванной IGT. Некоторые аспекты гипергликемии, инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, повышенное высвобождение свободных жирных кислот и адипоцитокинов при ИГТ являются основными факторами, влияющими на действие NO.
4.1.1 Снижение выработки NO: Во-первых, повреждение эндотелия сосудов сетчатки, непосредственно вызванное высоким содержанием глюкозы, или снижение количества ацетилхолиновых рецепторов, вызванное высоким содержанием глюкозы, снижает синтез NO в сосудах. Во-вторых, недостаточное количество субстрата для синтеза NO, отсутствие кофактора синтазы оксида азота и повышенная активность альдозоредуктазы также могут снижать выработку NO. В-третьих, производство больших скоплений реактивных видов кислорода во время гипергликемии снижает избыточное потребление NO из-за детоксикации, что в конечном итоге приводит к нарушению ретинальной вазодилатации и усилению ишемии сетчатки, ускоряя наступление диабетической ретинопатии.
4.1.2 Снижение активности NO: Высокое содержание глюкозы также может вызывать снижение активности NO, что в основном связано с повышенной продукцией кислородных радикалов и конечных продуктов гликозилирования. Кислородные радикалы возникают в результате окисления сахара в митохондриях, окисления жиров, окисления гликозилированных белков in vivo или реакций восстановления альдозы в цитоплазме при высоком содержании глюкозы. Кислородные радикалы очень легко реагируют с NO, который их инактивирует. При высоком содержании глюкозы конечные продукты гликозилирования, образующиеся при неферментативном гликозилировании белков организма, накапливаются в больших количествах, которые могут вступать в быструю химическую реакцию с NO и инактивировать NO; или конкурировать с NO за связывание его переносчика, так что молекула переносчика теряет свою способность переносить NO.
В заключение следует отметить, что снижение продукции и активности NO при гипергликемии прямо или косвенно вызывает дисфункцию эндотелиальных клеток сосудов сетчатки и способствует развитию диабетической ретинопатии.
Эпидемиологические исследования показали, что еще до начала гипергликемии у пациентов с инсулинорезистентностью часто наблюдаются сосудистые осложнения. При инсулинорезистентности дисфункция эндотелиальных клеток сосудов сетчатки связана с увеличением содержания асимметричного диметиларгинина (ADMA) в крови и дефицитом NO, конкурентного ингибитора эндотелий-производной синтазы оксида азота, и диметиларгинин-аминогидролазы ( Диметиларгинин диметиламиногидролаза (DDAH) может повышать метаболизм ADMA. Напротив, при инсулинорезистентности усиление окислительного стресса приводит к снижению концентрации и активности DDAH и соответствующему увеличению ADMA, вызывая снижение NO. Было продемонстрировано, что существует значительная корреляция между инсулинорезистентностью и концентрацией ADMA в плазме крови, и что фармакологическое вмешательство с использованием росиглитазона может повысить чувствительность к инсулину, одновременно снижая уровень ADMA. Повышенные концентрации ADMA в плазме крови могут усугублять дисфункцию эндотелиальных клеток у пациентов с инсулинорезистентностью. При наличии инсулинорезистентности, вызванной гипергликемией и гиперинсулинемией, сосудистый эндотелий может быть непосредственно поврежден, что приводит к снижению базальной продукции NO. С другой стороны, активность эндотелиальной синтазы оксида азота снижается, что приводит к снижению выработки NO. В свою очередь, снижение NO может снижать чувствительность сосудистого эндотелия к инсулину, усугубляя инсулинорезистентность и создавая порочный круг.
Кроме того, нарушение метаболизма птерина при инсулинорезистентности может привести к дисфункции эндотелиальных клеток из-за дефицита и инактивации NO, что усугубляет окислительное повреждение сосудистой системы. Эксперименты показали, что тетрагидробиоптерин (BH4), естественный и необходимый кофактор синтазы оксида азота, не только способствует выработке NO, но и играет ключевую роль в контроле образования супероксидных анионов в эндотелиальных клетках. При инсулинорезистентности низкий уровень BH4 снижает синтез NO и усугубляет инактивацию NO под действием супероксидного аниона в сосудистой стенке. Далее было продемонстрировано, что пероральный прием BH4 восстанавливает функцию эндотелиальных клеток и снижает окислительное повреждение тканей за счет активации эндотелиальной синтазы оксида азота.
Таким образом, снижение выработки и активности NO при инсулинорезистентном состоянии вызывает дисфункцию эндотелиальных клеток сосудов сетчатки и способствует развитию диабетической ретинопатии.
4.3.1 Избыток свободных жирных кислот приводит к повреждению эндотелиальных клеток При ИГТ адипоциты могут производить и высвобождать избыток свободных жирных кислот. Избыток свободных жирных кислот может нарушать Ca(2+) сигнализацию, ингибировать Ca(2+)-зависимую активность эндотелиальной синтазы оксида азота, снижать выработку NO, уменьшать ацетилхолин-зависимый вазодилататорный ответ, а также подвергаться перекисному окислению, вызывая повышенную продукцию реактивных кластеров кислорода, что в свою очередь снижает вазодилататорный ответ и приводит к повреждению эндотелиальных клеток. Было показано, что высокие концентрации антиоксидантов, таких как VitC, обращают вспять местное воздействие свободных жирных кислот на эндотелий-зависимую вазодилатацию.
У большинства пациентов с IGT сосуществуют инсулинорезистентность и гиперлипидемия. Было продемонстрировано, что у пациентов с хронической гипертриглицеридемией дисфункция эндотелиальных клеток связана с инсулинорезистентностью, но не с гипертриглицеридемией. В качестве альтернативы, липотоксичность может способствовать хроническому воспалительному повреждению эндотелия. У здоровых добровольцев прием липидов (50 г/м2 ) приводил к устойчивому повышению уровня нейтрофилов и IL-8 в крови после еды, а постпрандиальная агрегация нейтрофилов и повышение уровня воспалительных цитокинов усугубляли эндотелиальную дисфункцию.
4.3.2 Адипоцитокины приводят к повреждению эндотелиальных клеток Адипоциты выделяют адипоцитокины, которые играют важную роль в регуляции обмена веществ и вазодилататорной функции. При ожирении и ИГТ измененная секреция двух основных адипоцитокинов (TNF- и липокалина) вызывает повреждение эндотелиальных клеток и ранние сосудистые осложнения.
TNF- может вызвать увеличение сосудистой проницаемости через свои рецепторы в эндотелии сосудов и, с другой стороны, может снизить биологическую активность вазодилататоров, таких как NO, и увеличить активность вазоконстрикторов, что приводит к диастолической дисфункции эндотелия. Также было показано, что TNF- может вызывать повреждение эндотелиальных клеток, индуцируя выработку реактивных видов кислорода. В свою очередь, TNF- может также усиливать резистентность к инсулину. Было показано, что высвобождение TNF- из адипоцитов в результате острой инфузии глюкозы оказывает большее влияние на пациентов с гипогликемией, чем на нормогликемический контроль. Таким образом, пациенты со сниженной толерантностью к глюкозе более восприимчивы к TNF-опосредованному повреждению сосудов.
Липокалин — это полипептид, полученный из адипоцитов и обладающий множественными сосудистыми эффектами. Уровень липокалина отрицательно коррелирует с концентрацией инсулина натощак и положительно коррелирует с чувствительностью к инсулину. Липокалин влияет не только на метаболизм глюкозы в организме, но и на функцию сосудов: он подавляет пролиферацию гладких мышц сосудов и опосредованное макрофагами повреждение эндотелиальных клеток. Поскольку липокалин подавляет экспрессию молекул адгезии эндотелиальных клеток и снижает активность эндотелиальных клеток, была выдвинута гипотеза, что липокалин может также влиять на вазоконстрикторную функцию эндотелиальных клеток и что снижение уровня липокалина может быть связано с дисфункцией эндотелий-зависимых вазодилататоров.При ИГТ уровень липокалина в крови связан со снижением экспрессии гена липокалина в жировой ткани, что, с одной стороны, повышает экспрессию молекул адгезии эндотелиальных клеток, а с другой стороны, повышает экспрессию молекул адгезии эндотелиальных клеток. С другой стороны, эндотелий-зависимая дисфункция сосудов в конечном итоге приводит к повреждению эндотелиальных клеток.
Целью вмешательств при ИГТ является повышение чувствительности к инсулину и секреции инсулина, и эти вмешательства включают поведенческие и фармакологические мероприятия. Поведенческие вмешательства в основном начинаются со следующих аспектов.
1. корректировка образа жизни, прекращение курения и употребления алкоголя, улучшение сна и снижение веса 2. изменение плохих пищевых привычек, диета с высоким содержанием белков и жиров, употребление большего количества продуктов с высоким содержанием клетчатки 3. усиление физических упражнений и увеличение физической активности 4. популяризация санитарного просвещения о диабете и т.д. Результаты DPP и большого количества проспективных исследований в Финляндии и Дацине, Китай, показали, что поведенческие вмешательства могут снизить заболеваемость диабетом 2 типа среди пациентов с ИГТ на Заболеваемость диабетом 2 типа снижается примерно на 50%. Различные фармакологические вмешательства также показали свою эффективность в предотвращении развития диабета, хотя снижение риска развития диабета не является значительным и находится в диапазоне 25-35%. При фармакологическом вмешательстве обычно используются следующие препараты: 1. Бигуаниды: метформин
2. ингибиторы глюкоманназы: акарбоза
3.Тиазолидиндионы: росиглитазон, троглитазон
4. ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II 5. препараты для снижения веса: орлистат и т.д. [25].
Раннее вмешательство не только улучшает качество выживания и замедляет переход ИГТ в диабет, но и предотвращает развитие диабетических микрососудистых осложнений. Поэтому ранний скрининг людей с ИГТ и ранние интервенционные меры помощи имеют непосредственное значение для профилактики диабета, а также косвенно снижают частоту развития ретинопатии.
В целом, IGT является переходной стадией от нормальной толерантности к глюкозе к диабету 2 типа. Возникновение диабетической ретинопатии вследствие IGT в основном связано с гипергликемией, инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией, избытком свободных жирных кислот и аномальной секрецией адипоцитокинов, которые приводят к нарушению функции эндотелиальных клеток сетчатки и в конечном итоге к развитию диабетической ретинопатии.
Диабетическая ретинопатия сегодня стала одним из основных заболеваний, приводящих к слепоте. Раннее выявление диабетической ретинопатии и своевременное лечение при необходимости играют важную роль в профилактике и лечении потери зрения у пациентов. Поэтому наряду со скринингом и профилактикой низкой толерантности к глюкозе необходимо уделять пристальное внимание возникновению диабетической ретинопатии, что поможет в раннем вмешательстве и лечении диабетической ретинопатии и имеет долгосрочное значение для улучшения качества жизни людей и снижения экономической нагрузки на страну.