Менингеальные метастазы, также известные как менингеальные метастазы или лептоменингеальные метастазы (ЛМ), — это серьезные осложнения со стороны центральной нервной системы, обусловленные обширным метастазированием клеток злокачественной опухоли, проникающих в менинги и субарахноидальное пространство. Его частота составляет около 5-10% всех осложнений у опухолевых больных и увеличивается с каждым годом по мере продления выживаемости пациентов с опухолями. Прогноз больных с ЛМ очень неблагоприятный, и даже после лечения выживаемость пациентов остается низкой, медиана выживаемости составляет всего 2-4 месяца [1-2]. Для облегчения симптомов, продления выживаемости и улучшения качества жизни мы провели лечение некоторых больных РМЖ с использованием вентрикулоперитонеального шунта (VP-шунта) и внутрижелудочковой химиотерапии через капсулу Ommaya на основе лучевой и химиотерапии. Ретроспективный анализ этих случаев позволяет изучить ценность и значение нейрохирургии в лечении ЛМ аденокарциномы легкого. 1, ДАННЫЕ И МЕТОДЫ 1.1 Общая информация Были собраны клинические данные пациентов с ЛМ аденокарциномы легкого, диагностированной в нашей больнице в период с июня 2006 г. по февраль 2012 г., улучшены данные последующего наблюдения, и всего в исследование было включено 39 пациентов. Среди них было 16 мужчин и 23 женщины; возраст варьировал от 33 до 67 лет, средний возраст составил 54 года; 20 случаев сопровождались внутричерепными паренхиматозными метастазами. Интервал между диагностикой первичного очага и выявлением менингеальных метастазов составлял от 3 до 28 месяцев, медиана — 13 месяцев. Наиболее частым симптомом была головная боль (71,8%, 29/39), сопровождавшаяся тошнотой и рвотой различной степени выраженности, отеком сосочков зрительного нерва, слабостью конечностей, а у некоторых пациентов (12,8%, 5/39) выявлялось поражение черепных нервов. Различия по полу, возрасту, баллу KPS, клиническим симптомам, характеристикам метастатического процесса и длительности заболевания аденокарциномой легкого между двумя группами до начала лечения не были статистически значимыми (все P>0,05) и были сопоставимы. 1.2 Диагностические критерии Пациентам с явным анамнезом аденокарциномы легкого, сопровождающимся вновь появившимися неврологическими симптомами и признаками, при наличии любого из следующих двух состояний может быть поставлен диагноз менингеального метастаза аденокарциномы легкого: ① Злокачественные опухолевые клетки обнаружены в спинномозговой жидкости. (ii) Имеется одно четкое КТ- или МРТ-визуализационное проявление. 1.3 Проявления визуализации: Обычная КТ не позволяет обнаружить менингеальные метастазы, но усиленное сканирование может показать менингеальное усиление, что имеет значение для диагностики. Однако для визуализационной диагностики ЛМ по-прежнему предпочтительна расширенная МРТ [3], которая обычно демонстрирует такие прямые признаки, как утолщение менингеальной ткани или наличие узелков, линейное или полосовидное усиление менингеальной ткани, диффузное усиление менингеальной ткани, иногда хвостатые признаки, и сопровождается такими вторичными изменениями, как уменьшение объема паренхимы мозга, отек головного мозга и перивентрикулярный отек. 1.4 Методы лечения Ретроспективный анализ клинических данных показал, что: 16 пациентов получили лечение с использованием шунта VP + установка капсулы Ommaya; 8 пациентов получили просто установку капсулы Ommaya, и всем им после операции проводилась одновременная лучевая терапия + адъювантная химиотерапия + интрацеребровентрикулярная химиотерапия; 15 пациентов получили только одновременную лучевую терапию + адъювантную химиотерапию, и среди них 7 пациентов получили интратекальную химиотерапию. Лучевая терапия всего головного мозга проводилась с помощью внешнего облучения на линейном ускорителе 6MVX, DT40 Гр/20 раз/4 недели, в период лучевой терапии применялась синхронная химиотерапия темозоломидом 75 мг/(м2/сут), которая продолжалась до окончания лучевой терапии. Адъювантная химиотерапия проводилась по схеме: темозоломид (300 мг/м2, д1-5), недаплатин (80 мг/м2, д1) и винкристин (1,4 мг/м2, д1), повторяемой каждые 4 недели. Интратекальная и интрацеребровентрикулярная химиотерапия проводилась цитарабином 50 мг/м2 2 раза в неделю до полной цитологической и маркерной ремиссии. 1.5 Статистические методы Для анализа данных использовался пакет статистических программ SPSS 16.0, для анализа выживаемости и построения кривых выживаемости применялся метод Каплана-Мейера, для анализа различий между группами — тест Log-rank, для изменения KPS пациентов до и после операции — t-тест для независимых выборок. Уровень значимости теста был установлен как a=0,05 (двусторонний), а P<0,05 считалось статистически значимым различием. 2, Результаты 39 пациентов с аденокарциномой легкого LM наблюдались до 9 июля 2012 г., у 1 пациента после операции развилась обструкция шунта, у 1 пациента - инкапсулированная жидкость в брюшном шунте, физическое состояние пациентов значительно улучшилось после установки шунта VP + капсулы Ommaya, а KPS в первые 2 недели после операции в среднем повысился по сравнению с предоперационным периодом. Среднее количество циклов адъювантной химиотерапии, проведенных во всей группе, составило 3. Все пациенты умерли от прогрессирования опухоли. Общая выживаемость пациентов варьировала от 0,6 до 26 месяцев, медиана общей выживаемости составила 5,1 месяца, а 1-летняя выживаемость - 12,8% (5/39). 39 пациентов с менингеальными метастазами аденокарциномы легкого были разделены на группу VP-шунт + омская бурса, группу только омской бурсы и неоперативную группу в зависимости от способа лечения. Было установлено, что медиана выживаемости в группе VP-шунт + капсула Оммая и в группе неоперативного лечения составила 7,8 мес. и 3,2 мес. соответственно, причем разница между группами была статистически значимой (2=8,450, P=0,015); медиана выживаемости в группе VP-шунт + капсула Оммая и группе простой капсулы Оммая составила 7,8 мес. и 5,8 мес. соответственно, причем разница между группами была статистически не значимой (2=1,5, P=0,015); медиана выживаемости в группе VP-шунт + капсула Оммая и группе чистой капсулы Оммая составила 7,8 мес. и 5,8 мес. соответственно. Статистически значимой разницы между группами не было (2=1,355,P=0,244); разница между группой с бурсой Оммая и нехирургической группой не была статистически значимой. Рис. 2 Влияние на выживаемость пациентов различных методов лечения 3.Обсуждение С увеличением срока выживаемости пациентов с опухолями и развитием технологий визуализации частота менингеальных метастазов растет год от года. Уровень заболеваемости менингеальными метастазами растет с каждым годом. Традиционные методы лечения включают в основном лучевую терапию, системную и интратекальную химиотерапию и т.д. Поскольку менингеальные метастазы являются поздней стадией злокачественной опухоли, физическое состояние пациентов плохое, в сочетании с высокой токсичностью и побочными эффектами, связанными с лечением, терапевтический эффект неудовлетворительный [1,2,4]. Нейрохирургическая интрацеребровентрикулярная химиотерапия, проводимая пациентам через вентрикулоперитонеальный шунт и установку капсулы Оммайя, может быстро облегчить клинические симптомы, улучшить или стабилизировать неврологические функции пациентов и повысить качество их жизни [4]. В этом исследовании было показано, что KPS пациентов был значительно выше через 2 недели после шунтирования ВП (P=0,000), и такое значительное улучшение физического состояния пациентов за короткий период времени часто обусловлено быстрым облегчением состояния внутричерепной гипертензии после шунтирования ВП. При анализе клинических данных этой группы пациентов было выявлено, что у всех пациентов группы в разной степени повышено внутричерепное давление, и возможные механизмы этого явления следующие: злокачественные опухолевые клетки при возврате со спинномозговой жидкостью блокировали арахноидальные гранулы, что нарушало всасывание спинномозговой жидкости и приводило к возникновению транспортной гидроцефалии; кроме того, раковые клетки и их метаболиты накапливались в спинномозговой жидкости и стимулировали пилонидально-менингеальную мембрану и ткани мозга к развитию опухолевого воспаления, что вызывало распространенный или очаговый отек головного мозга. Кроме того, накопление раковых клеток и их метаболитов в спинномозговой жидкости стимулирует пилонидальную мембрану и ткани мозга к развитию опухолевого воспаления, что приводит к распространенному или очаговому отеку мозга и повышению внутричерепного давления. Шунт позволяет вымыть и перенести раковые клетки в спинномозговую жидкость, уменьшить стимуляцию менингов и нервов вследствие широкого распространения и посадки раковых клеток, и, что еще более важно, вентрикулоперитонеальный шунт позволяет выиграть драгоценное время для дальнейшего лучевого лечения. Поэтому в клинической работе необходимо внимательно следить за симптомами повышенного внутричерепного давления у пациентов и, соблюдая технику безопасности, своевременно проводить люмбальную пункцию для измерения давления спинномозговой жидкости и цитологическое исследование спинномозговой жидкости [5], чтобы уточнить диагноз и провести эффективное лечение. Пациентам, не получающим облегчения от лечения внутренними органами, необходимо своевременно выполнить VP-шунтирование, чтобы предотвратить возникновение церебральной грыжи. Конечно, несомненно, что при шунтировании у пациентов повышается риск развития абдоминального имплантационного метастазирования, однако ни у одного из 16 наших пациентов, перенесших абдоминальное шунтирование, не было злокачественного асцита и других серьезных осложнений абдоминального имплантационного метастазирования. Поиск в соответствующей отечественной и зарубежной литературе также выявил только одно сообщение о злокачественном асците, описанное Lee [6]. Также было установлено, что медиана выживаемости пациентов в группе VP-шунт + установка капсулы Ommaya (7,8 мес.) была значительно выше, чем в группе без операции (3,2 мес.). Помимо важной роли VP-шунта в быстром облегчении симптомов заболевания, интрацеребровентрикулярная химиотерапия через капсулу Ommaya также явилась важной причиной продления общей выживаемости пациентов. По сравнению с традиционным интратекальным методом введения лекарственных средств доставка лекарств через капсулу Ommaya более эффективна, что объясняется следующими возможными причинами: интрацеребровентрикулярная химиотерапия позволяет лучше распределить лекарство в спинномозговой жидкости и повысить эффективность лечения, а интрацеребровентрикулярная химиотерапия через капсулу Ommaya относительно менее болезненна, удобна и безопасна [7]. Злокачественные опухолевые клетки часто проникают в хороидное сплетение через кровообращение и затем попадают в спинномозговую жидкость, и при люмбальной пункции интратекального введения трудно обеспечить ретроградное поступление препарата в боковой желудочек и воздействие на источник опухолевых клеток, тогда как капсула Ommaya может обеспечить равномерное распределение химиотерапевтического препарата в желудочках и субарахноидальном пространстве головного мозга [8,9]. Однако в нашем исследовании мы показали, что существенной разницы в общей выживаемости между пациентами в группе внутрибровентрикулярной химиотерапии только с капсулой Ommaya (медиана выживаемости 5,8 мес.) и пациентами в группе без операции (медиана выживаемости 3,2 мес.) не было (P>0,05), и основная причина этого может быть связана с тем, что количество больных в группе с капсулой Ommaya было слишком мало (n=8), что составило лишь 20,5% от всех больных в группе. Поэтому мы объединили группу «шунт ВП + установка бурсы Оммая» с группой «только установка бурсы Оммая» и сравнили ее с нехирургической группой и обнаружили, что разница между двумя группами статистически значима (2=7,586, P=0,006), причем разница после объединения была значительно больше, чем разница между группой «шунт ВП + установка бурсы Оммая» и нехирургической группой (P=0,006 ВСП=0,015), поэтому интрацеребровентрикулярная химиотерапия через капсулу Ommaya по-прежнему рассматривается как эффективный метод лечения, но все еще нуждается в подтверждении в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании с большой выборкой. Конечно, в ходе исследований было показано, что химиотерапевтические препараты, введенные в спинномозговую жидкость, могут проникать в паренхиму мозга только на расстояние 3 мм за пределы менингов желудочков. Поэтому пациентов с интрапаренхимальными метастазами в головной мозг все же следует лечить комбинацией локальной лучевой и системной химиотерапии [10,11]. Современные эмпирические методы лечения подтверждают, что большинство пациентов с менингеальными метастазами могут получить пользу от системной химиотерапии, главным образом потому, что: у пациентов с менингеальными метастазами нарушены барьеры кровь-мозг и кровь-цереброспинальная жидкость; системная химиотерапия может контролировать поражения, в которые не проникают интратекальные химиотерапевтические препараты; она также может принести пользу пациентам, первичные поражения которых не поддаются контролю. В ретроспективном исследовании Oechsle et al [12] системная химиотерапия была признана важным фактором, влияющим на выживаемость при менингеальных метастазах, даже в большей степени, чем местная химиотерапия. Темозоломид — новый пероральный алкилирующий препарат, который преодолевает гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость, обладает низким токсическим эффектом, что делает его более подходящим для пациентов с распространенными злокачественными опухолями [13]. В недавнем исследовании было обнаружено, что молекулярно-таргетный препарат эрлотиниб обладает выдающимся эффектом в лечении менингеальных метастазов аденокарциномы легкого [14], что открывает новый взгляд на лечение менингеальных метастазов, однако он еще должен быть подтвержден большим числом клинических исследований. В заключение следует отметить, что в нашем исследовании мы убедились, что проведение вентрикулоперитонеального шунтирования и интрацеребровентрикулярной химиотерапии через мешочек Оммайя может в определенной степени улучшить качество выживаемости и продлить время выживания пациентов, если оно проводится в соответствии с конкретными условиями пациентов на основе комбинации лучевой терапии всего головного мозга и химиотерапии на основе темозоломида.