Для стандартизации диагностики и лечения центрального (истинного) преждевременного полового созревания группа эндокринно-генетического метаболизма педиатрического отделения Китайской медицинской ассоциации провела симпозиум и сформулировала следующие рекомендации для клинического применения. Преждевременное половое созревание — это аномалия развития, при которой у девочек вторичные половые признаки появляются в возрасте до 8 лет, а у мальчиков — до 9 лет. Центральное преждевременное половое созревание (ЦПП) обусловлено тем, что гипоталамус заранее увеличивает секрецию и высвобождение гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), заранее активизируя функцию гонадной оси, что приводит к развитию гонад и секреции половых гормонов, в результате чего происходит развитие внутренних и наружных половых органов и появление вторичных половых признаков. ЦПП также известно как ГнРГ-зависимое преждевременное половое созревание, которое представляет собой прогрессирующий процесс, развивающийся до созревания репродуктивной системы. [Этиология] 1. Органические поражения центральной нервной системы. 2. Периферическая конверсия преждевременного полового созревания. Идиопатический ХПП (ИХПП) без органических поражений. Около 80-90% детей женского пола имеют ИКПП; напротив, более 80% детей мужского пола имеют ИКПП. [В первую очередь необходимо определить, является ли данное состояние ГнРГ-зависимым преждевременным половым созреванием, а затем провести дифференциальную диагностику этиологии этого состояния. I. Диагностическая база 1. Раннее появление вторичных половых признаков: до 8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков. 2. Повышение уровня гонадотропинов в сыворотке крови до пубертатного уровня. (1) Базальное значение гонадотропина: если вторичные половые признаки достигли уровня среднего пубертата, в качестве первичного скрининга можно использовать базальное значение лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови, например >5,0IU/L, что позволяет определить, что гонадная ось активирована, и нет необходимости проводить тест на стимуляцию гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). (2) Тест на стимуляцию ГнРГ: этот тест является важным диагностическим инструментом для тех, у кого функция гонадной оси активирована, но базальное значение гонадотропина не повышено, ГнРГ может увеличить секрецию и высвобождение гонадотропина, и пик его стимуляции может быть использован в качестве диагностической основы. Метод стимуляции ГнРГ: обычно используется внутривенная инъекция ГнРГ (гонадорелина) 2,5 мкг/кг или 100 мкг/м2 , забор крови производится в 0, 60 и 90 мин, измеряется концентрация ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке (120 мин в классическом методе исследования ГнРГа можно не использовать), стимулирующий эффект синтетического аналога ГнРГ (ГнРГа) сильнее, чем естественного, и пиковое значение может быть диагностировано. эффекты сильнее естественных, пики приходятся на 60-120 мин, однако их использование в рутинной диагностике не рекомендуется. Значение режущей точки возбуждения пика ЛГ для диагностики ХПП: зависит от используемого метода определения гонадотропинов. При радиоиммуноанализе ХПП можно диагностировать, если пик ЛГ составляет >12,0IU/L у девочек, >25,0IU/L у мальчиков, а пик ЛГ/ФСГ >0,6~1,0 (Примечание: пик ЛГ — наибольшее значение ЛГ в каждой точке теста возбуждения; пик ФСГ — наибольшее значение ЛГ в каждой точке теста возбуждения; пик ФСГ — наибольшее значение ЛГ в каждой точке теста возбуждения; пик ФСГ — пик ЛГ в каждой точке теста возбуждения; пик ФСГ — наибольшее значение ЛГ в каждой точке теста возбуждения; пик ФСГ — пик ЛГ в каждой точке теста возбуждения. Пик ФСГ — наибольшее значение ФСГ в каждой временной точке теста на возбуждение); при измерении с помощью иммунохемилюминесцентного анализа (ICMA) диагноз ХПП можно поставить, если пик ЛГ>5,0 МЕ/л, пик ЛГ/пик ФСГ>0,6 (у обоих полов); если пик ЛГ/пик ФСГ>0,3, но <0,6, следует сочетать это с тщательным клиническим наблюдением, а при необходимости повторить тест, чтобы не пропустить диагноз. 3, увеличение гонад: у девочек при УЗИ объем яичников >1м1, видны множественные фолликулы диаметром >4 мм; у мальчиков объем яичек ≥4 мл, и при длительном течении заболевания происходит их прогрессивное увеличение. 4. ускоренный линейный рост. 5. Костный возраст старше 1 года и более. 6. Уровень половых гормонов в сыворотке крови повышен до пубертатного уровня. Среди перечисленных диагностических признаков наиболее важными и необходимыми являются 1, 2 и 3. Однако если длительность заболевания на момент консультации очень мала, то показатели стимуляции ГнРГ могут перекрывать препубертатные значения и не достигать вышеуказанных диагностических значений; то же самое относится и к размерам яичников. За такими детьми следует наблюдать на предмет прогрессирования парафилии и ускорения линейного роста и при необходимости пересматривать эти тесты. У женщин ускорение линейного роста в период полового созревания обычно происходит через полгода — год после начала развития молочных желез (стадия B2-B3) и продолжается в течение одного-двух лет; однако встречаются и случаи отсроченного начала, и даже примерно у 5% детей ускорение происходит за год до менархе или в год менархе. У мальчиков ускоренный рост наступает, когда объем яичек составляет около 8-10 мл или за год до изменения голоса, и продолжается дольше, чем у девочек. Увеличение костного возраста свидетельствует лишь о повышении уровня половых гормонов в течение определенного времени и не является специфическим показателем для диагностики ХПП. У детей с коротким течением заболевания и медленным процессом развития значительного увеличения костного возраста может не быть, в то время как периферическое преждевременное половое созревание также может сопровождаться увеличением костного возраста; повышенный уровень половых гормонов не позволяет отличить центральное и периферическое преждевременное половое созревание. В заключение следует отметить, что диагностика ХПП является комплексной, и основной вопрос заключается в том, что она должна соответствовать ГнРГ-зависимости, и важно проследить за развитием половых признаков в прогрессирующем режиме. Диагноз ХПП является комплексным, и основная проблема заключается в том, что он должен соответствовать ГнРГ-зависимости, а развитие половых признаков должно прогрессировать при клиническом наблюдении, что очень важно. Во-вторых, этиологическая диагностика, необходимо уделить внимание сбору анамнеза ХПП, например инфекциям, поражениям центральной нервной системы и другим сопутствующим симптомам; у всех детей с диагнозом ХПП необходимо исключить опухоль и провести МРТ или КТ краниоспадиальной области; МРТ лучше, чем КТ, позволяет выявить органные поражения гипоталамуса и гипофиза. Чистое преждевременное половое созревание: при частичном центральном преждевременном половом созревании (ЧЦПП) после стимуляции ГнРГ значительно повышается ФСГ (и будет повышаться после стимуляции у нормальных препубертатных девочек), но ЛГ повышается незначительно (чаще всего <5 МЕ/л), а отношение ФСГ/ЛГ составляет >1. Однако следует отметить, что при отсутствии каких-либо клинических предвестников ЧЦПП переходит в ЦПП. Поэтому после постановки диагноза ПМКПП необходимо регулярное наблюдение за пациентками, особенно с рецидивирующим или стойким увеличением молочных желез, и при необходимости проведение повторного провокационного теста. ХППП, трансформировавшаяся из нецентрального преждевременного полового созревания: врожденная адренокортикальная гиперплазия, синдром МакКьюна-Олбрайта и т.д., — необходимо уделять внимание контролю возникновения ХППП во время лечения основного заболевания. 3, врожденный гипотиреоз, сопровождающийся преждевременным половым созреванием, является особым типом преждевременного полового созревания, у детей раннего возраста базальное значение ЛГ в крови повышено, но не повышается при стимуляции ГнРГ, течение заболевания более длительное до трансформации в настоящую ХПП. важным признаком является низкий рост. [Лечение ХПП направлено на улучшение роста ребенка в зрелом возрасте, также необходимо уделять внимание профилактике психологических проблем, связанных с преждевременным половым созреванием и ранним менархе. Для лечения ХПП обычно используется аналог ГнРГ (аналог гонадотропин-рилизинг-гормона, GnRHa), а препаратами ГнРГ с замедленным высвобождением, доступными для детей в Китае, являются трипторелин и лейпрорелин; первый известен как декапептилI, второй — как лейпрорелин ацетат; первый известен как декапептилI, второй — как декапептил. ГнРГа может эффективно подавлять секрецию ЛГ, таким образом, что гонадальная пауза в развитии, секреция половых гормонов возвращается в препубертатное состояние, тем самым задерживая рост и сращение эпифизов, насколько это возможно, для достижения продления лет роста, улучшения конечного роста с целью достижения зрелого возраста. I. Показания к применению ГнРГа 1. Для улучшения конечного роста в зрелом возрасте показаниями к применению ГнРГа являются дети со значительно нарушенным потенциалом роста и остаточным потенциалом роста, т.е. те, у которых костный возраст значительно опережает возраст роста и эпифизы еще не начали срастаться, конкретные рекомендации следующие: (1) Костный возраст: костный возраст ≥ 2 лет; девочки ≤ 11,5 лет, мальчики ≤ 12,5 лет. (2) Прогнозируемый рост взрослого человека: девочки ≤150 см, мальчики ≤160м, или те, кто ниже своего генетически целевого роста минус 2 SD. (3)Костный возраст/возраст>1, костный возраст/рост>1, или рост SDS, оцененный по костному возрасту<-2SDS.(4)Быстрый процесс полового развития, рост костного возраста/рост>1. 2.Показания к осторожному применению: эффективность улучшения роста взрослых низкая в следующих случаях, и их следует использовать с осторожностью, по мере необходимости:(1)Костный возраст на начало лечения >11,5 лет для девочек, мальчиков >12 …5 лет; (2) генетический целевой рост на 2 стандартных отклонения ниже нормального референсного значения (-2SDS). Необходимо рассмотреть другие причины низкого роста. Противопоказания: лечение только ГнРГа неэффективно для улучшения роста взрослых в следующих случаях: (1) костный возраст ≥12,5 лет для девочек и ≥13,5 лет для мальчиков; (2) 1 год после менархе для девочек или сперматорреи для мальчиков. 4. Показания к неприменению: (1) Если процесс полового созревания протекает медленно (костный возраст не прогрессирует) и мало влияет на рост в зрелом возрасте, лечение не требуется. (2) Костный возраст прогрессирует, но рост происходит быстро, в результате чего рост за возраст превышает костный возраст и прогнозируется отсутствие ухудшения роста в зрелом возрасте. Однако, поскольку процесс юношеского созревания динамичен, суждения каждого индивидуума также должны быть динамичными; после установления диагноза ХПП, первоначальной оценки тех, кто считает, что лечение временно не требуется, необходимо регулярно отслеживать изменения роста и костного возраста, регулярно переоценивать необходимость лечения и составлять план лечения в соответствии с потребностью. Применение ГнРГа 1. Дозировка: 80-100 мкг/кг для первой дозы, усиленная один раз через 2 недели, а затем один раз в 4 недели (не более 5 недель), с дозой 60-80 мкг/кг. Доза должна быть индивидуализирована в соответствии с подавлением функции гонадотропной оси (включая половые признаки, уровень половых гормонов и прогрессирование костного возраста), и те, у кого подавление слабое, могут обратиться к первой дозе, максимум 3,75 мг/раз. Для того чтобы точно знать о прогрессировании костного возраста, врачи должны лично оценить и сравнить костный возраст до и после лечения, и не должны выносить суждение только на основании рентгенологического заключения. 2, мониторинг в процессе лечения: проверка вторичных половых признаков и измерение роста каждые 2-3 месяца во время лечения; проверка теста на возбуждение ГнРГ в конце 3 месяцев после приема первой дозы, если значение возбуждения ЛГ находится в препубертатном значении, то это означает, что доза подходит; в дальнейшем у девочек необходимо проверять только базальную концентрацию эстрадиола (E2) в сыворотке крови или мазки из влагалища (индекс созревания), а у мальчиков необходимо проверять базальный уровень тестостерона в сыворотке крови, чтобы определить функцию гонадотропной оси в состоянии подавления. У мальчиков для определения статуса супрессии гонадальной оси пересматривается базальный уровень тестостерона в сыворотке крови. Костный возраст следует перепроверять каждые 6-12 месяцев, а у девочек в те же сроки следует проводить УЗИ матки и яичников. 3. курс лечения: для улучшения роста в зрелом возрасте курс лечения ГнРГа обычно занимает не менее 2 лет, а для девочек целесообразно прекратить лечение в возрасте 12,0-12,5 лет, в это время часто бывает трудно продолжить улучшение роста в зрелом возрасте, если курс лечения затягивается. Для тех, кто начал лечение в раннем возрасте, если их возраст догнал костный возраст, и костный возраст достиг нормального возраста начала полового созревания (≥8 лет), прогнозируемый рост может достичь генетически целевого роста, лечение может быть прекращено, чтобы возобновить функцию гонадной оси, и должно регулярно отслеживаться. Мониторинг после прекращения приема препарата После окончания лечения каждые шесть месяцев необходимо повторно проверять рост, вес и восстановление парасимпатических показателей, а также состояние восстановления функции гонадной оси. У девочек менархе обычно наступает в течение 2 лет после прекращения лечения. Замедление роста при лечении ГнРГа Скорость роста в первые полгода лечения ГнРГа существенно не меняется по сравнению с периодом до лечения, а через полгода обычно возвращается к скорости роста препубертатного периода (около 5 см/год), а скорость роста некоторых детей составляет <4 см/год после 1-2 лет лечения, и будет трудно улучшить рост детей во взрослом возрасте, если они продолжают лечение ГнРГа, особенно если их возраст уже составляет ≥12,0 лет (женщины) или 13,5 лет (женщины). женщины) или 13,5 лет (мужчины). Снижение дозы терапии ГнРГа не улучшает рост, но чревато ускорением костного возраста. В последние годы для преодоления замедления роста за рубежом используется комбинация ГнРГа и рекомбинантного гормона роста человека (РГР). Однако следует отметить, что у детей в возрасте ≥13,5 лет (женщины) или 15 лет (мужчины) даже при добавлении РГР улучшение роста часто бывает незначительным, поскольку потенциал роста костной пластинки уже исчерпан. Применение рчГ должно строго соответствовать показаниям к его использованию, как правило, только в тех случаях, когда прогнозируемый рост ребенка во взрослом возрасте не достигает целевого; ГР должен использоваться в фармакологических терапевтических дозах [0,15-0,20 Ед/(к г тяги)], а побочные эффекты должны тщательно контролироваться в процессе его применения (противопоказания к применению рчГ и контроль его побочных эффектов в процессе лечения такие же, как и при других заболеваниях, связанных с задержкой роста). При неидиопатической ХПП особое внимание следует уделять сопутствующему этиологическому лечению (например, хирургическому лечению опухолей седловидной области, одновременному назначению кортизола в случаях врожденной адренокортикальной гиперплазии в сочетании с ХПП). Однако у детей с гипоталамическими мальформациями и арахноидальными кистами, если нет проявлений повышенного внутричерепного давления, операцию откладывают и лечат только МКПП. В заключение следует отметить, что преждевременное половое созревание является многоэтиологической аномалией полового развития, и выявление этиологии имеет решающее значение. Выявление ГнРГ-зависимого преждевременного полового созревания должно сопровождаться исключением центральной органики, особенно у мальчиков и лиц с началом заболевания в возрасте до 6 лет (у обоих полов). Идиопатическая ХПП может рассматриваться как препарат первого выбора для лечения ГнРГа, однако показания к его применению должны быть рационализированы, а баланс роста/ созревания должен контролироваться, оцениваться и осваиваться в процессе лечения для достижения цели - улучшения роста взрослого человека.