Большинство лекарств, которые мы используем, метаболизируются печенью и выводятся почками. В ходе этого процесса пролекарства и метаболиты могут вызывать нарушение функции печени и почек, что может усугубляться в некоторых особых случаях (повышенная чувствительность к лекарствам или пониженная переносимость).
С развитием противоопухолевых препаратов пациенты получили более широкий доступ к многочисленным лекарствам и длительному лечению, при этом аналогично увеличился риск нарушения функции печени и почек. Итак, какие лекарства вредят печени и почкам во время лечения рака легких и что с этим можно сделать?
Какие лекарства «повреждают печень»?
Серологические показатели, связанные с функцией печени, включают аланин-аминотрансферазу (АЛТ), аспартат-аминотрансферазу (АСТ), щелочную фосфатазу (ЩФ), р-глутамилтранспептидазу (р-ГТ), общий билирубин сыворотки (TBIL) и прямой билирубин (DBIL). Изменения этих показателей свидетельствуют о возможном повреждении печени.
Таблица 1, шкала показателей, связанных с функцией печени, по Общим терминологическим критериям неблагоприятных событий (CTCAE)
Неблагоприятное событие
1 класс
2 класс
3 класс
4 класс
5 класс
повышение АЛТ
＞ULN~3 раза ULN
>3~5 раз ULN
>5~20 раз ULN
>20 раз ULN
—
Увеличение ALP
＞ULN~2,5 раза ULN
>2,5~5 раз ULN
>5~20 раз ULN
>20 раз ULN
—
повышение АСТ
＞ULN~3 раза ULN
>3~5 раз ULN
>5~20 раз ULN
>20 раз ULN
—
Увеличение TBIL
＞ULN~1,5 раза ULN
>1,5~3 раз ULN
>3~10 раз ULN
>10 раз ULN
—
увеличение r-GT
＞ULN~2,5 раза ULN
>2,5~5 раз ULN
>5~20 раз ULN
>20 раз ULN
—
Примечание: ULN: верхняя граница нормы
Антинеопластические препараты вызывают гепатотоксичность тремя основными путями.
Прямое повреждение гепатоцитов.
Обострение основного заболевания печени, особенно вирусного гепатита.
основное заболевание печени, влияющее на метаболизм антинеопластических препаратов, приводящее к замедлению метаболизма и усилению побочных эффектов.
К распространенным препаратам, обладающим токсичностью для печени, относятся следующие.
1. химиотерапевтические препараты
Гемцитабин: обычно вызывает транзиторное (временное) повышение трансаминаз, которое не усугубляется при дальнейшем применении и обычно не требует снижения дозы; если у пациента повышенный ранее существовавший билирубин и повышенный риск гепатотоксичности, в этом случае врач может рассмотреть вопрос о снижении дозы.
Аналоги винкристина и этопозид: в основном метаболизируются в печени и выводятся через желчь. Винкристины могут вызывать преходящее повышение трансаминаз; этопозид обычно не гепатотоксичен в стандартных дозах, а в высоких дозах может вызывать повышение билирубина, трансаминаз и ЩФ, обычно без необратимых повреждений. Если у пациента ранее существовала плохая функция печени, дозу следует уменьшить.
Препараты платины: Стандартные дозы цисплатина могут вызывать легкое повышение трансаминаз, а иногда гепатоцеллюлярный стеатоз и холестаз.
Иринотекан: метаболизируется в печени и выводится из печени в основном в своей первоначальной форме. После приема препарата может наблюдаться умеренное, преходящее повышение уровня трансаминаз и билирубина. Сильное повышение трансаминаз обычно происходит у пациентов с уже существующими метастазами в печени от рака.
2.Таргетные препараты
Все целевые препараты могут вызывать легкие или умеренные нарушения трансаминаз, иногда требующие корректировки или приостановки приема препарата. Обычно при повышении степени 1 можно продолжать прием препарата; при повышении степени 2 требуется тщательный контроль функции печени и проведение печеночно-защитной терапии; если повышение достигает степени 3, прием препарата необходимо приостановить для лечения нарушения функции печени и продолжить только после возвращения к степени 1. Если печеночная недостаточность 3-й степени сохраняется в течение 1 месяца, прием препарата необходимо прекратить навсегда.
Какие лекарства «повреждают почки»?
Показатели функции почек включают креатинин (CREA), мочевую кислоту (URIC), мочевину (UREA) и показатели в обычном анализе мочи.
Таблица 2, CTCAE Классификация показателей, связанных с функцией почек
Неблагоприятные события
1 класс
2 класс
3 класс
4 класс
5 класс
Повышение креатинина
>1~1,5 раз базовое значение; >ULN~1,5 раз ULN
>1,5-3 раза от исходного значения; >1,5-3 раза от ULN
>3 раз по сравнению с исходным значением.
＞3~6 раз ULN
>6x ULN
—
Определение: Биологический образец, показывающий повышенный уровень креатинина по результатам лабораторных исследований
Гиперурикемия
> ULN-10 мг/дл (0,59 нмоль/л), без физиологических отклонений
—
>ULN-10 мг/дл (0,59 нмоль/л) при физиологических отклонениях
>10 мг/дл; >0,59 нмоль/л; опасно для жизни
Смерть
Определение: лабораторные тесты, показывающие более высокую, чем в норме, концентрацию мочевой кислоты
Гематурия
Бессимптомные, наблюдаются только при клиническом наблюдении или суждении, лечение не требуется
Умеренная симптоматика, требующая катетера или промывания мочевого пузыря; мешает ежедневным физическим нагрузкам
массивная гематурия, требующая переливания крови, внутривенного введения или госпитализации; требует элективного эндоскопического, радиотерапевтического или хирургического лечения; ограничивает личный самообслуживание
опасно для жизни; требуется срочное лечение
Смерть
Определение: лабораторные исследования выявляют кровь в моче
гемоглобинурия
Бессимптомный, наблюдается только при клиническом обследовании или диагностике; лечение не требуется
—
—
—
—
Определение: лабораторные исследования выявляют гемоглобин в моче
Протеинурия
Протеинурия 1+, белок в моче за 24 часа <1,0 г
Взрослый: протеинурия 2+, белок в моче за 24 часа от 1,0 до 3,4 г, ребенок: белок в моче, соотношение креатинина от 0,5 до 1,9
Взрослый: белок в моче за 24 часа ≥ 3,5 г, ребенок: соотношение белка в моче и креатинина > 1,9
—
—
Определение: Лабораторное обнаружение избытка белка, в основном альбумина, но также и глобулина, в моче.
Острое повреждение почек
Повышение уровня креатинина > 0,3 мг/дл; или в 1,5-2,0 раза выше исходного уровня
Креатинин превышает исходный уровень в 2-3 раза
Креатинин >3 раз выше исходного уровня или >4,0 мг/дл; требуется госпитализация
Угрожающие жизни, требующие лечения диализом
Смерть
Определение: заболевания, вызванные острым нарушением функции почек, в основном классифицируемые как преренальные (уменьшение кровотока), ренальные (повреждение почек), постренальные (закупорка выходного отверстия).
Хроническая болезнь почек
Скорость гломерулярной фильтрации или клиренс креатинина <60 мл/мин/1,72 м, протеинурия 2+; количественное содержание белка в моче >0,5
Скорость гломерулярной фильтрации или клиренс креатинина 59-30 мл/мин/1,73 м
Скорость гломерулярной фильтрации или клиренс креатинина 29~15 мл/мин/1,73 м
Скорость гломерулярной фильтрации или клиренс креатинина менее 5 мл/мин/1,73 м, требующие диализа или пересадки почки
Смерть
d Определение: прогрессирующее и (обычно) необратимое снижение функции почек вплоть до почечной недостаточности.
Антинеопластические препараты повреждают почки двумя основными способами.
прямое повреждение клеток мочевыводящих путей, что встречается чаще.
Убийство чувствительных к химиотерапии опухолевых клеток сопровождается быстрым и массивным распадом и выведением внутриклеточного материала (такого как калий, фосфат и нуклеиновые кислоты) через почки, что может вызвать почечную недостаточность, в основном в форме острой нефропатии мочевой кислоты (UAN, характеризуется острой олигурической или анурической почечной недостаточностью) и синдрома лизиса опухоли (TLS, характеризуется острой олигурической или анурической почечной недостаточностью). Синдром лизиса опухоли (СЛО), характеризующийся гиперурикемией и т.д.
Ниже перечислены распространенные нефротоксичные препараты.
1. химиотерапевтические препараты
Цисплатин: Все препараты платины обладают определенной степенью нефротоксичности, а цисплатин — особенно. Он в основном повреждает почечные канальцы и может вызвать «прозрачную тубулярную мочу» (моча, содержащая бесцветные и прозрачные цилиндрические белковые компоненты), повышение показателей азота мочевины и креатинина в крови. Его нефротоксичность зависит от дозы, при этом малые дозы (<50 мг/м2) не вызывают нефротоксичности или вызывают только обратимую нефротоксичность; при дозе >50 мг/м2 частота нефротоксичности составляет приблизительно 20%. По этой причине обычное лечение цисплатином требует большого вливания жидкости (что врачи часто называют «гидратацией») и диуретика для снижения его концентрации в моче и уменьшения его связывания с почечными канальцами, что снижает нефротоксичность.
Пеметрексед: выводится в основном почками. В нормальных условиях препарат выводится в первоначальной форме в основном с мочой в течение 24 часов после приема; если почки функционируют неправильно, это может повлиять на выведение препарата и вызвать его накопление в организме, что приведет к токсичности. Пеметрексед обычно сочетается с препаратами платины, что увеличивает вероятность развития почечной недостаточности, но даже при использовании только пеметрекседа риск развития почечной недостаточности сохраняется. Поэтому во время приема препарата необходимо регулярно контролировать функцию почек.
2. Таргетные препараты
Бевацизумаб: может вызвать нефротический синдром (проявляющийся массивной протеинурией, гиперлипидемией и т.д.). Пациентам с нефротическим синдромом следует прекратить применение этого препарата. Неясно, безопасно ли использовать препарат у пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией. В инструкции к препарату рекомендуется прекратить прием препарата, если 24-часовая протеинурия составляет ≥2 г и восстановить ее до <2 г перед повторным приемом препарата [6]. Во время применения других целевых препаратов необходимо регулярно контролировать функцию почек, и врач будет корректировать дозу или рекомендовать прекращение или изменение схемы лечения в зависимости от степени нарушения функции почек. Резюме Прежде чем назначить лекарство, врач должен знать вашу историю болезни, в частности, заболевания, связанные с печенью и почками, и какие лекарства вы использовали. Если у вас есть подобная история болезни, подробно расскажите об этом врачу, и он тщательно подберет любое лекарство, которое может вызвать токсичность печени или почек. Врачи знакомы с показаниями к применению или токсичностью комбинированных схем лечения и по возможности будут избегать сочетания препаратов, которые также являются гепатотоксичными или нефротоксичными. Кроме того, перед началом лечения необходимо проверить функцию печени и почек. Если после лечения возникнут повреждения печени или почек, врач скорректирует лекарство и дозу в зависимости от степени повреждения. Функции печени и почек необходимо тщательно контролировать как во время, так и после лечения, и любые отклонения от нормы требуют немедленного прекращения приема соответствующего препарата и лечения, защищающего печень или почки. Врач может предпочесть N-ацетилцистеин, восстановленный глутатион, солодку, силимарин, полиенилфосфатидилхолин, урсодезоксихолевую кислоту и, при необходимости, глюкокортикоиды. В дополнение к соответствующей гидратации, НПВС, аминогликозиды и цефалоспорины могут с осторожностью применяться у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек, а контрастные вещества могут с осторожностью использоваться при проведении исследований визуализации. Как пациент, вы должны следовать рекомендациям врача, сотрудничать с ним при корректировке дозы и режима, а также незамедлительно информировать врача о любых отклонениях от нормы во время приема препарата. Соавторы: доктор Бай Сяоянь, Гуандунская провинциальная народная больница, Гуандунский институт рака легких доктор Гао Синь