Несмотря на то, что в последние годы в лечении рака достигнут значительный клинический и социальный прогресс, все еще остается большое число пациентов, не получающих эффективного облегчения боли при раке. По результатам опроса пациентов с онкологическими болями, 80% пациентов больше всего боятся не смерти, а боли. Поэтому, если боль не может быть эффективно устранена, то не только лишается самоуважения пациент, но и постоянная боль часто вызывает ряд психологических изменений, таких как отчаяние, беспокойство и раздражительность, что приводит к повышению чувствительности пациента к боли и ухудшению его состояния. Это чрезвычайно серьезная, но легко упускаемая из виду глобальная проблема здравоохранения. Около трети онкологических больных в мире получают неадекватное лечение или вообще не получают его, а около 25% пациентов умирают, не получив облегчения сильной боли при раке. Цели обезболивания при раке: контроль боли до приемлемого для пациента уровня; своевременная оценка боли и эффективности лечения; учет всех факторов, влияющих на боль; облегчение боли ночью, в состоянии покоя и во время активности Обеспечение пациентов и их лечащих врачей самой современной информацией об обезболивающих препаратах. При метастатическом раке боль в костях остается главной терапевтической целью, которая достигается мультидисциплинарными усилиями. В настоящее время существуют различные клинические методы лечения онкологической боли, которые применяются по отдельности или в комбинации в зависимости от состояния пациентов, чтобы повысить вероятность излечения, получить удовлетворительный анальгетический эффект при минимальных побочных эффектах, одновременно устранить симптомы, связанные с онкологической болью (например, тревогу и депрессию), и позволить пациентам поддерживать определенное состояние здоровья. I. Фармакологическое лечение Фармакологическая анальгезия является наиболее основным и часто используемым методом борьбы с онкологической болью. Принцип применения анальгетиков должен соответствовать пяти основным положениям, рекомендованным ВОЗ для лечения онкологической боли: пероральный прием, своевременный прием, прием по схеме, индивидуальный прием и концентрация на конкретных деталях, основными из которых являются «своевременный прием» и «прием по схеме». Чувствительность пациентов с онкологической болью к наркотическим анальгетикам сильно варьирует, поэтому стандартной дозы опиоидов не существует, а подходящей является та доза, которая способна снять боль. Распространенными путями введения анальгетиков являются пероральный, внутримышечный, ректальный, кожно-слизистый. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выдвинула принцип трехступенчатого медикаментозного лечения онкологической боли, а исследование более 8000 пациентов подтвердило эффективность анальгетической лестницы ВОЗ в лечении онкологической боли: более 71% пациентов с онкологической болью были избавлены от боли при соответствующем применении анальгетической лестницы ВОЗ. Первая ступень — использование неопиоидных анальгетиков, в основном нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), для пациентов с легкой и умеренной болью; вторая ступень — использование небольших доз слабых опиоидов, таких как кодеин, для пациентов с умеренной болью; третья ступень — использование больших доз сильных опиоидных анальгетиков, таких как морфин и фентанил, для пациентов с умеренной и сильной болью. Удовлетворительным стандартом лечения боли при раке является купирование боли на 1-й неделе, минимизация возникновения взрывной боли на 2-й неделе и поддержание стабильной эффективности обезболивания на 3-й неделе, причем оценка боли и целенаправленное лечение должны проводиться соответственно в разные сроки. 1, нестероидные противовоспалительные препараты Подтверждено, что простагландиноподобные (простаноиды) в модуляции воспаления, опухолевого ангиогенеза и многих других клеточных реакций и патофизиологических процессов играют важную роль. Циклооксигеназы (ЦОГ) — ключевые ферменты, катализирующие образование простагландина Е из арахидоновой кислоты, включая ЦОГ-1/ЦОГ-2. Основной механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) заключается в ингибировании ЦОГ, что приводит к подавлению синтеза простагландинов. ЦОГ-1 экспрессируется в широком спектре тканей, включая желудочно-кишечный тракт, тромбоциты и почки, где она оказывает цитопротекторное действие. ЦОГ-2 играет определенную роль в воспалении, COX-2 быстро активируется факторами роста и стимуляторами опухолей и высоко экспрессируется на опухолевых клетках и макрофагах, которые агрегируют вокруг них. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на действие ЦОГ-1 и оказывают как противовоспалительное, так и противоопухолевое действие. Например, целекоксиб и рофекоксиб одобрены Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и острой боли, однако аналогичный препарат целебрекс не оказал хорошего анальгетического эффекта в испытаниях на онкологическую боль. Роль нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении онкологической боли требует дальнейшего уточнения, однако в случаях онкологической боли с повышенным уровнем простагландинов нестероидные противовоспалительные препараты играют ключевую роль в обезболивании. Побочные эффекты могут проявляться со стороны желудочно-кишечного тракта, кроветворной системы, почек, центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы. В связи с тем, что применение высоких доз может увеличить частоту инсульта и инфаркта миокарда, в США запрещены рофекоксиб и вальдекскоксиб — два новых нестероидных противовоспалительных препарата. 2. Трамадол Сродство трамадола к μ-опиоидным рецепторам составляет 1/6000 сродства морфина, он действует на аминные рецепторы (α2-адренергические рецепторы и 5-HT), причем эти два механизма работают синергично, оказывая одинаковое действие на α2-адренергические рецепторы. Он также действует на аминные рецепторы (α2-адренергические рецепторы и 5-HT), причем оба механизма действуют синергично, вызывая сильный анальгетический эффект при умеренной и сильной боли. В терапевтических дозах трамадол не имеет выраженных побочных эффектов со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем; основными побочными эффектами являются тошнота, рвота, головокружение и головная боль. Превышение дозы может вызвать судороги и 5-HT-синдром. Трамадол может назначаться перорально, ректально, внутривенно или внутримышечно. При лечении сильных онкологических и послеоперационных болей можно использовать дозу до 600 мг в сутки. 3, бисфосфонаты (бисфосфонаты) Бисфосфонаты разработали более десятка препаратов, по своей молекулярной структуре их можно разделить на три поколения: первое поколение по молекулярной структуре боковой цепи из прямых углеводородов, например хлорфосфоновая кислота (клодронат), этидронат (этидронат); второе поколение по введению аминогруппы в боковую цепь, также известное как аминный бисфосфонат, например алендроновая кислота (алендронат), памидронат (алендронат), памидронат (этидронат), памидронат и другие бисфосфонаты, например использование боковой цепи из амина. Препараты второго поколения вводят в боковую цепь аминогруппу, их также называют аминобисфосфонатами, например алендронат, памидронат, ибандронат и олпадронат; препараты третьего поколения имеют в своей структуре циклическую боковую цепь, например ризедронат, тилудронат, инкадронат и золедроновая кислота. инкадронат и золедроновая кислота. Наиболее часто для лечения метастатических болей в костях используются бисфосфонаты: клодронат, памидронат, золедронат и ибандронат. Последние исследования показали, что бисфосфонаты обладают прямым противоопухолевым действием и при этом оказывают некоторое обезболивающее действие. Механизм их действия заключается в стимулировании апоптоза опухолевых клеток. Они также могут влиять на инвазию, адгезию, миграцию и дегенерацию опухолевых клеток in vitro, поэтому применение этого класса препаратов для адъювантного лечения костных метастазов находится в стадии клинического изучения. Исследования in vitro показали, что аминогидроксидифосфат натрия (памидронат) и золедроновая кислота (золедроновая кислота) оказывают ингибирующее действие на клетки множественной миеломы, рака молочной железы и рака предстательной железы. Среди них золедроновая кислота обладает наиболее широким противоопухолевым спектром и высокой эффективностью, а также способствует апоптозу клеток рака молочной железы и предстательной железы человека. Бисфосфонаты изначально использовались для лечения гиперкальциемии, вызванной опухолями костей, а также являются эффективным анальгетиком, снимающим боль у 50% пациентов. Бисфосфонаты вызывают апоптоз клеток рака молочной железы и миеломы, подавляют активность остеокластов, пролиферацию остеокластов и опухолевых клеток, продукцию цитокинов IL-6 и MMP-1 (Matrix-metallo-proteinase-1) и концентрируют свое действие в скелетной области благодаря высокому сродству к ионам кальция. Подтверждена эффективность бисфосфонатного соединения второго поколения памидроната дисодия при костно-метастатической онкологической боли. Применение на крысиной модели раковой боли в голени бисфосфонатов третьего поколения, а именно золедроновой кислоты в дозе 30 мг/кг при подкожном введении, значительно подавляет пролиферацию опухолевых клеток и разрушение кости, в значительной степени снижается количество остеокластов, уменьшается болевое поведение, а содержание и плотность костных минералов сохраняются на нормальном уровне. 4.Наркотические анальгетики Более 80% онкологических больных нуждаются в опиоидах для контроля боли. Кодеин и морфин являются важными анальгетиками, но при этом может возникнуть толерантность к их обезболивающему действию и такие побочные эффекты, как эйфория, сонливость, запор, тошнота, рвота и угнетение дыхания. По оценкам, опиоиды неэффективны у пятой части онкологических больных. (1) Морфин: опиоиды (особенно морфин) продолжают оставаться золотым стандартом в сравнении с другими препаратами при лечении пациентов с онкологической болью. Морфин является наиболее часто используемым анальгетиком для обезболивания при поздних стадиях рака, а его метаболит морфин-6-глюкуронид (M6G) также оказывает обезболивающее действие. Он легко всасывается перорально, его биодоступность составляет около 25%. Период полувыведения морфина из плазмы крови составляет 3 часа, у здоровых людей период полувыведения M6G из плазмы крови составляет более 3 часов, однако у пациентов с почечной недостаточностью он будет значительно увеличен. Продолжительность действия пероральных таблеток морфина с контролируемым высвобождением может достигать 12 часов, а после купирования боли у пациента доза морфина стабилизируется в течение 48 часов, после чего он может быть переведен на лекарственную форму морфина с длительным высвобождением. Морфина сульфат 24-часового действия с контролируемым высвобождением (Morphine sulfate 24-hour controlled release capsules) характеризуется преимущественно 24-часовой продолжительностью действия и может назначаться один раз в сутки. (2) Фентанил: трансдермальный фентаниловый пластырь (TTS-Fentanyl) является важным препаратом для лечения поздних стадий онкологической боли. Фентанил также является сильным опиоидом, µ агонистом, и его анальгетическая сила в 70-100 раз превышает силу морфина. Благодаря малой молекулярной массе, высокой растворимости в жирах, низкой раздражающей способности кожи он может быть превращен в трансдермальный пластырь с замедленным высвобождением, что позволяет использовать его для пациентов, которые не могут принимать его перорально. Трансдермальный пластырь с фентанилом впитывается кожей на 92-94%, пиковая концентрация в плазме достигается через 6-12 часов после приема начальной дозы, а стабильная концентрация — через 12-24 часа. Стабильные концентрации в крови поддерживаются путем смены пластыря каждые 72 часа. Количество высвобождаемого фентанила пропорционально содержанию препарата в пластыре и площади его поверхности. Побочные эффекты сходны с морфином, например тошнота, рвота, запор, но возникают реже, чем при использовании морфина. Мукозальный пластырь с фентанилом (оральный трансмукозальный фентанила цитрат (OTFC)) вводится через слизистую оболочку полости рта, начало действия составляет 5-15 минут, а продолжительность действия — около 2 часов. Это новый подход к лечению взрывной боли. Однако он является дорогостоящим. (3) Петидин: петидин не подходит для лечения хронической боли и боли при раке, поскольку в результате его метаболизма в организме образуется деметил петидин, период полураспада которого в 2-3 раза превышает период полураспада петидина, длительное применение петидина может привести к его накоплению в организме, что вызовет ряд побочных реакций со стороны центральной нервной системы, таких как тремор, миоклонус и даже эпилептические припадки, а налоксон не может нейтрализовать побочные реакции, вызванные деметил петидином, Даже есть тенденция к усугублению. (4) Метадон (метадон): применению метадона при онкологических болях постепенно уделяется внимание, он является синтетическим опиоидом, может одновременно действовать на NMDA, 5-гидрокситриптаминовые и катехоламиновые рецепторы, отличные от опиоидных рецепторов. Центральные NMDA-рецепторы играют важную роль в толерантности к морфину, метадон может действовать на NMDA-рецепторы и снижать толерантность к морфину, при этом метадон агонизирует как µ, так и δ-рецепторы, оказывая лучший анальгетический эффект и не вызывая агрегации метаболитов. (5) Гидроморфон и оксикодон: лекарственные формы гидроморфона и оксикодона с пролонгированным высвобождением аналогичны морфину. Эффективность и переносимость гидроморфона и морфина аналогичны. Действующее вещество таблеток гидроморфона 24-часового действия с контролируемым высвобождением — гидроморфон — является полусинтетическим сильным опиоидным анальгетиком, сила обезболивающего действия которого в 5-715 раз превышает силу морфина. Оксикодон является эффективным альтернативным морфину препаратом, по побочным эффектам и анальгетической эффективности сходным с морфином. Оксикодон обладает более высокой биодоступностью (60%-90%), а его эквивалентная доза составляет 1/2-2/3 от пероральной дозы морфина. (6) БупренорфинТрансдермальные пластыри с бупренорфином разрешены для лечения умеренной и сильной боли при раке. Рандомизированные двойные слепые контролируемые исследования подтвердили эффективность трансдермальных пластырей с бупренорфином. Однако превосходство этого эффекта над пероральным морфином неизвестно. (7) Новые перспективы использования наркотических анальгетиков для обезболивания при раке костей: снижение дозы опиоидов, расширение диапазона их безопасности, замедление наступления толерантности и зависимости, синергичное применение малых доз опиоидных антагонистов для улучшения анальгезии — вот направления развития опиоидной анальгезии в лечении раковой боли. Замена опиоидных препаратов Индивидуальные различия в отношении к разным опиоидным препаратам, по имеющимся данным, связаны с различиями в болевой чувствительности и реакции на опиоидные препараты из-за различий в генах-кандидатах, поэтому препараты следует своевременно заменять в зависимости от ответа на лечение. Некоторые исследования показали, что большинству пациентов с онкологической болью для достижения более удовлетворительной анальгезии необходимо сменить 2-3 опиоидных анальгетика. В целом соотношение силы действия морфина и фентанила составляет 1:70-1:100; соотношение силы анальгетика при различных путях введения морфина — пероральный: внутривенный: эпидуральный: субарахноидальный = 1:10:100:300, которое может быть скорректировано в соответствии с взаимосвязью силы действия различных препаратов и различных путей введения препаратов. Опиоид-индуцированная аномальная болевая чувствительность и опиоидная толерантность Опиоид-индуцированная аномальная болевая чувствительность (ОНБЧ) может возникать у животных и людей после длительного приема опиоидов, причем эта болевая чувствительность сходна с характеристиками нейропатической боли, вызванной повреждением или заболеванием нерва, а механизм связан с NMDA-рецептором, и наличие взаимодействия между нейропатической болью и нейрональными механизмами. Этот феномен следует рассматривать как явление, возникающее, когда пациент не может достичь эффективной анальгезии или испытывает опиоидную токсичность, несмотря на постепенное увеличение дозы опиоида, и в этот момент повышение дозы только усиливает боль. Поскольку опиоиды у пациентов с распространенным раком применяются в основном с анальгетической целью, могут возникнуть толерантность к препарату и соматическая зависимость, но, в отличие от психологической зависимости наркоманов, эти два физиологических явления не имеют ничего общего с зависимостью, носят психологический характер, и привыкание возникает редко (за исключением петидина), поэтому нет необходимости ограничивать дозу опиоидов, применяемых у пациентов с распространенным раком, с учетом возможного возникновения зависимости. Толерантность и физическая зависимость не должны быть препятствием для использования опиоидов для адекватного облегчения боли при раке. По данным исследования, проведенного в 2003 г. в США, пациенты с распространенным раком костей в течение последнего года перед смертью страдали от неадекватной анальгезии из-за тяжелой опиоидной недостаточности (<60%). Способ применения Предпочтительным способом введения препарата у пациентов с поздними стадиями рака является пероральный, также возможно сублингвальное или трансректальное введение. Трансдермальный пластырь с фентанилом является эффективным неинвазивным методом доставки препарата. При болях, которые не удается купировать трансгастроинтестинальным введением, можно рассмотреть возможность трансвенозного введения. Если пероральный, внутривенный или трансдермальный способы введения препарата оказались неэффективными или вызвали неуправляемые побочные эффекты, вместо них можно использовать интратекальное введение или комплексную терапию местной нервной блокады. Интервалы дозирования В соответствии с различной фармакокинетикой препаратов, разработка соответствующих интервалов дозирования, регулярное введение препаратов, позволяющее поддерживать в организме постоянную концентрацию анальгетических средств, может улучшить анальгетический эффект препаратов, а также снизить возникновение толерантности. Обезболивающий эффект различных таблеток морфина гидрохлорида и морфина сульфата с контролируемым высвобождением может проявляться через 1 час после приема, достигать пика через 2-3 часа и продолжаться в течение 12 часов, а также может сочетаться с применением НПВС. Обезболивающий эффект трансдермальных фентаниловых пластырей часто проявляется через 12 часов после приема, достигает пика через 24-48 часов и длится около 72 часов. При трансвенозном введении морфина эффект наступает через 5 минут и продолжается в течение 1-2 часов. При активной деятельности, стрессе, развитии заболевания, вызванного взрывной болью, можно регулярно вводить определенное количество дополнительных анальгетических препаратов. 5.Кетамин Кетамин (кетамин) - один из видов общего анестетика с анальгетическим, седативным и наркозным действием, который может купировать боль при раке костей. Он может действовать на опиоидные, адреналиновые, холиновые и NMDA-рецепторы и является антагонистом NMDA-рецепторов. Независимо от того, вводятся ли они внутривенно или принимаются перорально, интратекальные препараты могут эффективно снижать степень болевого синдрома при раке кости. Колистин является центральным α2-агонистом, и механизм его обезболивающего действия может быть связан с высвобождением и активностью центральных и периферических нейротрансмиттеров. Колистин используется в основном для анальгезии при центральном введении. Комбинированное интратекальное применение с морфином и местными анестетиками позволяет эффективно купировать невралгию и боль при метастатических раковых опухолях в костях. Побочные эффекты включают гипотензию, брадикардию, сухость во рту и седацию. Так называемая адъювантная терапия предполагает совместное применение некоторых неанальгетических препаратов, улучшение анальгетического эффекта опиоидов, снижение их дозы и, соответственно, уменьшение побочных реакций. Для обычных анальгетиков, не способных контролировать рефрактерную боль, вспомогательная терапия особенно важна. (1) Трициклические антидепрессанты: представлены амитриптилином, оказывают анальгезирующее действие и антидепрессивный эффект. (2) Кортикостероиды: их анальгетический эффект может быть связан с противовоспалительным действием. Из-за наличия системных побочных эффектов они применяются в основном при острой компрессии нервов с воспалительным отеком или для лечения нервных блокад. (3) Противосудорожные препараты: габапентин может действовать на кальциевые каналы, натриевые каналы и NMDA-рецепторы, ингибировать разряд нейронов и оказывать анальгетическое действие на нейропатическую боль. По имеющимся данным, максимальная доза может достигать 1800-3600 мг, и он может использоваться для лечения боли при раке костей у взрослых и детей. Радиотерапия: Около 40% всех пациентов, проходящих радиотерапию, получают лечение для купирования боли при раке. Радиотерапия эффективна при лечении боли, вызванной сдавливанием или инфильтрацией нервов раком, а также при ограниченных костных метастазах. Для купирования болевого синдрома при раке обычно используются следующие методы радиотерапии: дистанционная радиотерапия, брахитерапия, системная радионуклидная и непрямая терапия. Хирургия Хирургия позволяет удалить опухоль, чтобы устранить причину боли; при обструктивной боли, вызванной сдавлением и стимуляцией опухоли, хирургия также является необходимым и эффективным методом лечения, даже паллиативная хирургия может сделать боль наиболее продолжительной с наилучшим эффектом облегчения. Она может достичь цели устранения и облегчения боли, продления жизни, снижения уровня инвалидизации и улучшения качества жизни. IV. Блокада и разрушение нервов Препараты, разрушающие нервы, такие как этанол и фенол, могут химически блокировать аномальную проводимость импульсов по нервам для достижения цели лечения раковой боли. В настоящее время в клинике широко используются периферические нервы, нервные корешки, субарахноидальное пространство, брюшное сплетение и гипофиз. Деструкция брюшного сплетения применяется в основном при болях, вызванных опухолями органов брюшной полости, а наилучший эффект дает применение деструкции брюшного сплетения для лечения болей, вызванных раком поджелудочной железы, когда эффект от других методов недостаточен. Радиочастотная деструкция сплетений также может быть использована для разрушения проводящих путей в спинном мозге, таких как таламические пути спинного мозга и некоторые ядра головного мозга, для лечения некоторых трудноизлечимых раковых болей. Блокада и разрушение нервов не являются ни единственными, ни последними методами лечения раковой боли, поэтому перед выбором необходимо всесторонне оценить их эффективность и возможные побочные эффекты (например, местная анестезия и т.д.), получить информированное согласие пациентов, а после применения также необходимо наблюдение, включая анальгетический эффект, побочные эффекты, осложнения и т.д. Химиотерапия - это метод купирования боли, вызванной раковой болью. Химиотерапия Химиотерапия - это необходимое средство для борьбы с болью при раке, которое позволяет устранить причину боли, вызванной опухолью. Химиотерапия применяется в основном для пациентов с опухолями, которые не могут быть резецированы хирургическим путем, и множественными очагами, особенно при болях, вызванных сдавлением или инфильтрацией нервов или костных тканей, вызванных остеосаркомой, лимфомой, мелкоклеточным раком легкого, лейкемией и т.д. Она может показать быстрый эффект. Гормональная терапия Еще сто лет назад Beatson рассмотрел взаимосвязь между яичником и распространением рака молочной железы, а также заметил, что удаление яичника у женщин пременопаузального возраста с костными метастазами рака молочной железы может привести к временному уменьшению поражения и продлить время выживания. С открытием синтеза эстрогенов и, рецепторов эстрогенов (ER), модуляторов рецепторов эстрогенов (SERMs) было установлено, что ERa и ERβ могут быть связаны с различными целевыми участками действия SERMs. Ралоксифен и арзоксифен - синтетические антагонисты эстрогенов второго поколения с доказанной эффективностью в профилактике и лечении рака молочной железы; торемифен структурно подобен триамцинолона ацетониду и показал свою эффективность у постменопаузальных женщин с раком молочной железы; GW 5638 также является SERM, который может применяться при триамцинолона резистентном раке молочной железы и при лечении костных метастазов. Удаление андрогенов (депо) является эффективным методом лечения костных метастазов рака предстательной железы, а также может эффективно облегчить боль при раке костей. Пациентов со злокачественными опухолями часто сопровождают тревога и депрессия, которые усугубляют их состояние. Цель психотерапии пациентов с онкологической болью - снизить психологические барьеры пациентов с онкологической болью, повысить доверие пациентов к лечению, улучшить ощущение боли пациентами и повысить их способность справляться с болью. Психотерапия может сочетаться с обезболивающими препаратами для контроля боли, но она не может заменить медикаментозное лечение раковой боли. К методам психотерапии относятся гипноз, релаксация, биологическая обратная связь, психотерапия и когнитивно-поведенческая терапия. Другие методы лечения, такие как стимуляция кожи, физические упражнения, иммобилизация, транскутанная электростимуляция нервов, акупунктура и моксибустиотерапия, традиционная китайская медицина и т.д., могут значительно снизить или прекратить потребность пациентов в наркотических анальгетических препаратах.