Из каждых 100 больных раком легких 85 имеют немелкоклеточный рак легких, и примерно 35-40 из них несут специфическую генетическую мутацию — мутацию гена EGFR (рецептора эпидермального фактора роста). Эта мутация тесно связана с развитием рака легких, и препараты, нацеленные на нее, могут контролировать прогрессирование заболевания, что называется «таргетными препаратами».
В настоящее время в Китае доступны шесть препаратов, нацеленных на EGFR [научно известные как ингибиторы тирозинкиназы EGFR (EGFR-TKIs)], обзор которых приведен в таблице ниже. Все они могут быть использованы в качестве препаратов первого выбора (т.е. «лечения первой линии») для пациентов с распространенным раком легких с соответствующей мутацией. Так лучше они или хуже? Как их следует выбирать? Давайте рассмотрим, где каждый из них «полезен» и на что следует обратить внимание при их использовании.
Таблица 6 Препараты для таргетинга EGFR, доступные в настоящее время в Китае
Общее название
Торговое название
Производственная компания
Генерация препарата
Гефитиниб
Eressa
AstraZeneca
Первое поколение
Эрлотиниб
Troche
Roche
Первое поколение
Эктатиниб
Kemerit
Чжэцзян Беда Фармасьютикал
Первое поколение
Афатиниб
Гитерид
Boehringer Ingelheim
Второе поколение
Даклатиниб
Vizimpro
Pfizer
Второе поколение
Оцетиниб
Тереза
AstraZeneca
Третье поколение
Гефитиниб, Эрлотиниб, Эксатиниб
Ключевые слова: распространенные мутации EGFR, доступность
Существует множество типов мутаций EGFR, два наиболее распространенных — «делеции экзона 19» и «мутации экзона 21 L858R», на долю которых приходится 90% всех мутаций [1]. Для обоих типов мутаций эффективны гефитиниб, эрлотиниб и эрлотиниб. Первые два из них — импортные препараты, а эрлотиниб — отечественный препарат.
По результатам клинических испытаний более 67% пациентов, принимавших гефитиниб, достигли ремиссии, у половины из них выживаемость без прогрессирования составила более 10,9 месяцев, а общая выживаемость — почти один год. Эффективность двух других препаратов была аналогичной[2][3]. Напротив, если проводится химиотерапия (платина + паклитаксел), только 41% достигают ремиссии, при этом медиана выживаемости без прогрессирования составляет 7,4 месяца, а общая выживаемость короче [1][4].
Побочные эффекты трех таргетных препаратов также схожи, в основном это сыпь, диарея, тошнота и рвота, и в основном переносятся пациентами без необходимости прекращения приема препарата. Однако эктетиниб нужно принимать три раза в день, и его легко пропустить, в то время как два других препарата нужно принимать только один раз в день.
В настоящее время все три препарата компенсируются медицинским страхованием, а цена снижена на 70% и более. Информация о ценах в таблице выше показывает, что эти три препарата относительно «доступны». Коробка гефитиниба (10 таблеток, 0,25 г/таблетка) стоит 2 350 юаней, коробка эрлотиниба (7 таблеток, 150 мг/таблетка) стоит 1 365 юаней, а коробка эксатиниба (21 таблетка, 125 мг/таблетка) стоит 1 345,05 юаней.
Афатиниб
Ключевые слова: редкая мутация EGFR, делеционная мутация экзона 19 EGFR, доступность, длительный эффект
Как упоминалось выше, 90% мутаций EGFR — это «делеция экзона 19» или «мутация экзона 21 L858R», но есть и редкие мутации, такие как S768I, L861Q и G719X. В этих случаях эффективность первого поколения таргетных препаратов низкая, и наступает очередь афатиниба. Он поддерживает ремиссию заболевания в течение более 1 года у 52% пациентов и более 1,5 лет у 1/3 пациентов, значительно превосходя химиотерапию и препараты первого поколения [5].
Кроме того, афатиниб также более эффективен, чем гефитиниб, у пациентов с «делецией экзона 19». В клинических исследованиях 27% пациентов в группе афатиниба не имели прогрессирования к 18 месяцам по сравнению с 15% в группе гефитиниба; в 2 года разрыв по-прежнему составлял 10%; а в 3 года 10% пациентов в группе афатиниба оставались в ремиссии [6].
Однако при другой распространенной мутации, мутации экзона 21, эффективность афатиниба низкая.
В настоящее время афатиниб также возмещается медицинским страхованием по цене 1 400 юаней за коробку (коробка из 7 таблеток, 40 мг/таблетка).
Даклатиниб
Ключевые слова: распространенные мутации в EGFR, лучшая эффективность по сравнению со всеми препаратами первого и второго поколения, более тяжелые побочные эффекты
Даклатиниб — это новый препарат, запущенный в США в 2018 году и пока недоступный в Китае. Показан пациентам с распространенными мутациями в EGFR. В ходе клинических испытаний половина пациентов, принимавших даклатиниб, смогли сохранить болезнь без прогрессирования более 14,7 месяцев, что не только на целых пять месяцев дольше, чем при химиотерапии[7], но и превосходит все препараты первого и второго поколения, направленные на борьбу с EGFR, представленные в настоящее время на рынке.
Однако важно с осторожностью отметить, что 2 из каждых 3 пациентов, принимающих дацитиниб, снизили дозу препарата из-за невозможности переносить побочные эффекты, что значительно выше, чем в случае с гефитинибом (8%).
Оцитиниб
Ключевые слова: распространенная мутация EGFR, рекордная эффективность, дороговизна
Оцитиниб — это новый препарат третьего поколения, который был запущен в Китае. Эффективность этого препарата побила все предыдущие рекорды для первой линии лечения — пациенты достигли безпрогрессивной выживаемости в течение 18,9 месяцев, что почти в два раза больше, чем у препарата первого поколения. После 1 года лечения у 64% пациентов сохранялась устойчивая ремиссия заболевания [8]. Более того, преимущество в выживаемости без прогрессирования у пациентов, получающих окситиниб, проявляется уже на ранних стадиях лечения, а начало действия наступает быстрее, чем у некоторых других EGFR TKI.
Однако он более дорогостоящий, и, несмотря на программу помощи от Китайской федерации благотворительности, для его получения требуется четыре месяца оплачивать расходы из собственных средств (50 000 юаней в месяц), прежде чем он будет предоставлен на восемь месяцев. Последняя хорошая новость — с 10 октября 2018 года оситиниб был включен в Национальное медицинское страхование, а ежемесячная стоимость была снижена до 15 300 юаней.
Фактически, препарат оцитиниб был первоначально разработан для преодоления резистентности к одному из поколений EGFR TKI. Исследования также подтвердили, что применение осельтиниба после резистентности к целому поколению препаратов значительно продлевало выживаемость пациентов. Однако более поздние исследования подтвердили, что осельтиниб также очень эффективен в качестве первой линии лечения, что привело к появлению вышеуказанной рекомендации. Так стоит ли продолжать использовать осельтиниб?
Давайте рассчитаем время преимущества выживания для обоих вариантов использования. Если окситиниб используется после резистентности к одному поколению терапии EGFR TKI, то безпрогрессивная выживаемость пациента увеличивается примерно до 20 месяцев, тогда как если окситиниб используется в самом начале, то время безпрогрессивной выживаемости составляет 18,9 месяцев. Механизм резистентности к окситинибу все еще неясен, и если он резистентен и рекомендуется двухлекарственная химиотерапия, то комбинированная безпрогрессивная выживаемость должна быть более 20 месяцев.
Резюме
Для пациентов с распространенным раком легкого, имеющих мутации EGFR, предпочтительны препараты, направленные на EGFR. Из шести имеющихся препаратов.
Пациентам с распространенными мутациями в EGFR доступны все 6 препаратов. Все они в настоящее время возмещаются медицинской страховкой, за исключением дацитиниба.
Наибольшей эффективностью обладает оцитиниб, за ним следуют дацитиниб, афатиниб и, наконец, препараты 3 поколения, но дацитиниб имеет более серьезные побочные эффекты, чем остальные.
Для пациентов с редкими мутациями в EGFR предпочтительнее использовать афатиниб.