I. Обзор Первичный рак печени (ПРП) является распространенной злокачественной опухолью. Из-за коварного начала, отсутствия или незначительных симптомов на ранней стадии и быстрого прогрессирования, большинство пациентов на момент постановки диагноза уже достигли продвинутой локальной стадии или отдаленных метастазов, что затрудняет лечение и делает прогноз очень плохим. Первичный рак печени в основном включает различные патологические типы, такие как гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), внутрипеченочная холангиокарцинома (ВХК) и смешанная гепатоцеллюлярная карцинома-внутрипеченочная холангиокарцинома, которые имеют очевидные различия в их патогенезе, биологическом поведении, гистологической морфологии, клинических проявлениях, методах лечения и прогнозе; поскольку ГЦК составляет более 90% из них, то в данной статье речь идет о том, что называется Термин «гепатоцеллюлярная карцинома» в данной статье в основном относится к ГЦК. Методы диагностики и применение (i) Наблюдение и скрининг групп высокого риска. Этиологическими факторами рака печени в Китае в основном являются вирусная инфекция гепатита, загрязнение продуктов питания афлатоксином, длительное злоупотребление алкоголем и загрязнение питьевой воды в сельской местности токсинами сине-зеленых водорослей, другие метаболические заболевания печени, аутоиммунные заболевания и криптогенные заболевания печени или криптогенный цирроз. Поскольку ранняя диагностика рака печени необходима для эффективного лечения и долгосрочного выживания, большое внимание уделяется раннему скринингу и раннему надзору за раком печени. Основными показателями планового скрининга являются сывороточный альфа-фетопротеин (АФП) и ультразвуковое исследование печени (УЗИ). Скрининг обычно проводится с интервалом в 6 месяцев для мужчин ≥40 лет или женщин ≥50 лет с HBV и/или HCV инфекцией, алкоголизмом, сопутствующим диабетом и семейным анамнезом рака печени в группах высокого риска. Общепризнано, что АФП является относительно специфическим опухолевым маркером ГЦК и что устойчиво повышенный АФП является фактором риска развития ГЦК. В последнее время некоторые европейские и американские ученые считают чувствительность и специфичность АФП низкой, и в руководстве Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) издания 2010 года АФП больше не используется в качестве скринингового показателя, но большинство ГЦК в Китае связано с инфекцией HBV, что отличается от причинных факторов ГЦК в западных странах (в основном HCV, алкоголь и метаболические факторы). (ii) Клинические проявления. 1. Симптомы. Под досубклинической стадией гепатоцеллюлярной карциномы понимается период от начала поражения до постановки диагноза субклинической гепатоцеллюлярной карциномы, когда у пациентов отсутствуют клинические симптомы и признаки и их трудно обнаружить клинически, обычно в течение примерно 10 месяцев. На субклинической стадии (ранней стадии) гепатоцеллюлярной карциномы опухоль имеет размер около 3-5 см, и у большинства пациентов все еще нет характерных симптомов, поэтому диагностика все еще затруднена, и в основном выявляется с помощью скрининга АФП в сыворотке крови в среднем около 8 месяцев. Поэтому для лиц с высокими факторами риска возникновение этих состояний должно насторожить пациента в отношении возможности развития рака печени. Как только появляются типичные симптомы, болезнь обычно уже находится на средней или продвинутой стадии рака печени, когда заболевание быстро прогрессирует, в общей сложности около 3-6 месяцев. Боль в правой верхней части живота является наиболее распространенным и важным симптомом заболевания. Она часто бывает периодической или постоянной, неясной, тупой или распирающей, и усиливается по мере прогрессирования заболевания. Если опухоль проникает в диафрагму, боль может распространяться на правое плечо или правую часть спины; опухоль, растущая сзади справа, может вызывать боль в правой поясничной области. Причина боли в основном связана с ростом опухоли, которая растягивает брюшину печени. Внезапное появление сильной боли в животе и признаков раздражения брюшины может быть вызвано раздражением брюшины в результате разрыва и кровотечения подбрюшинных раковых узлов. (2) Потеря аппетита. Такие симптомы, как полнота в эпигастрии после еды, несварение желудка, тошнота, рвота и диарея, легко упускаются из виду из-за недостаточной специфичности. (3) Истощение и слабость. Все тело ослаблено, и у некоторых пациентов на поздних стадиях может наблюдаться кахектическое состояние. (4) Лихорадка. Чаще всего это стойкая и невысокая лихорадка, около 37,5-38°C. Она также может быть нерегулярной или перемежающейся, стойкой или леденящей лихорадкой, похожей на лихорадку при абсцессе печени, но без озноба перед лихорадкой, и лечение антибиотиками неэффективно. Лихорадка в основном имеет раковую природу и связана с поглощением некротического материала из опухоли; иногда она может быть вызвана холангитом из-за сдавливания или инвазии желчных протоков раком или другими инфекциями в сочетании с ослабленной сопротивляемостью организма. (5) Симптомы внепеченочных метастазов. Например, метастазы в легких могут вызывать кашель и кровохарканье; метастазы в плевре могут вызывать боль в груди и кровавый плевральный выпот; метастазы в костях могут вызывать боль в костях или патологический перелом и т.д. (6) Желтуха, склонность к кровотечениям (десневые, носовые кровотечения и подкожные кровоподтеки), кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, печеночная энцефалопатия и печеночно-почечная недостаточность часто наблюдаются у пациентов на поздних стадиях заболевания. (7) Паранеопластический синдром — это синдром эндокринных или метаболических нарушений, вызванных аномальным метаболизмом самой раковой ткани печени или множественным воздействием раковой ткани на организм. Клинические проявления разнообразны и неспецифичны, включая спонтанную гипогликемию, эритроцитоз, гиперлипидемию, гиперкальциемию, преждевременное половое созревание, синдром секреции гонадотропинов, кожную порфирию, аномальную фибриногенемию и карциноидный синдром, но встречаются относительно редко. 2. Физические признаки. На ранней стадии гепатоцеллюлярной карциномы у большинства пациентов нет явных положительных признаков, и только у нескольких пациентов при физикальном обследовании можно обнаружить легкую гепатомегалию, желтуху и зуд, которые должны быть неспецифическими проявлениями основного заболевания печени. При гепатоцеллюлярной карциноме средней и продвинутой степени распространены желтуха, увеличение печени (твердая консистенция, неровная поверхность, с узелками или без них, шум сосудов) и перитонеальный выпот. При наличии предшествующего гепатита или цирроза печени могут быть обнаружены печеночные ладони, паукообразные невусы, красные невусы, варикозное расширение вен брюшной стенки и спленомегалия. (1) Увеличение печени: часто прогрессирующее, твердое, неровное, с узелками или даже гигантскими образованиями разного размера, с четкими границами и часто с различной степенью болезненности при пальпации. Если гепатоцеллюлярная карцинома выступает ниже правой костальной дуги или подсерозного отростка, то в соответствующей области можно увидеть локальную полноту и приподнятость; если карцинома расположена на диафрагмальной поверхности печени, то на диафрагме в основном будет наблюдаться ограниченная приподнятость без увеличения нижнего края печени; узелки карциномы, расположенные на поверхности печени вблизи нижнего края, наиболее легко пальпируются. (2) Сосудистый шум: из-за богатых и извилистых кровеносных сосудов гепатоцеллюлярной карциномы и внезапного истончения артерий или сдавливания печеночной артерии и брюшной аорты раковой массой, примерно у половины пациентов в соответствующей области может выслушиваться похожий на удар сосудистый шум; этот признак имеет важное диагностическое значение, но малозначим для ранней диагностики. (3) Желтуха: желтое окрашивание кожи и склер, часто на поздних стадиях, обычно из-за обструкции желчных протоков раковой опухолью или увеличенными лимфатическими узлами, или из-за повреждения клеток печени. (4) Портальная гипертензия: у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой часто имеется цирроз печени, поэтому у них часто наблюдается портальная гипертензия и спленомегалия. Кровянистый выпот обычно вызван прорывом рака в брюшную полость или метастазированием в брюшину; эмболия портальной и печеночной вен раком может ускорить рост перитонеального выпота. 3. Инфильтрация и метастазирование. (1) Внутрипеченочное метастазирование: изначально большинство гепатоцеллюлярных карцином являются внутрипеченочными метастазами, которые легко проникают в воротную вену и ее ветви, образуют опухолевые тромбы и вызывают множественные метастазы в печени после их дислокации. Если опухолевый тромб обтурирует магистральную ветвь воротной вены, это часто вызывает или усугубляет существующую портальную гипертензию. (2) Внепеченочные метастазы: ① Наиболее распространены метастазы в легких, но они также могут распространяться в плевру, надпочечники, почки и кости. (2) Лимфатические метастазы, чаще всего в подколенные лимфатические узлы, а также в поджелудочную железу, селезенку и парааортальные лимфатические узлы, иногда в надключичные лимфатические узлы. Иногда метастазы могут располагаться в брюшине, диафрагме и грудной клетке, вызывая кровянистые выпоты в брюшной полости и плевре; у женщин могут возникать метастазы в яичниках, образуя более крупные образования. 4. Общие осложнения. (1) Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта: гепатоцеллюлярная карцинома часто сопровождается гепатитом и циррозом печени на фоне портальной гипертензии, а эмболия портальной и печеночной вен раком может еще больше усугубить портальную гипертензию, поэтому она часто вызывает кровотечение из варикозных вен в средней и нижней части пищевода или дна желудка. Если рак вторгается в желчный проток, это может привести к желчному кровотечению, рвоте кровью и черному стулу. У некоторых пациентов может быть обильное кровотечение из-за эрозии слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, изъязвления и нарушения коагуляции, а сильное кровотечение может привести к шоку и печеночной коме. (2) Печеночная нефропатия и печеночная энцефалопатия (печеночная кома): На поздних стадиях гепатоцеллюлярной карциномы, особенно диффузной гепатоцеллюлярной карциномы, может возникнуть печеночная недостаточность или даже отказ, вызывающий гепаторенальный синдром (ГРС), т.е. функциональную острую почечную недостаточность (ФОН), которая в основном проявляется как значительной олигурией и снижением артериального давления с гипонатриемией, гипокалиемией и азотемией, часто с прогрессирующим развитием. Печеночная энцефалопатия (ПЭ), т.е. печеночная кома, часто является проявлением конечной стадии гепатоцеллюлярной карциномы и часто провоцируется желудочно-кишечным кровотечением, массивным приемом диуретиков, электролитными нарушениями и вторичными инфекциями. (3) Разрыв и кровотечение из узлов гепатоцеллюлярной карциномы: наиболее срочное и серьезное осложнение гепатоцеллюлярной карциномы. Он может разорваться спонтанно или под воздействием внешней силы. Поэтому при клиническом обследовании рекомендуется осторожная пальпация и отсутствие силового давления. Разрыв ракового узла может быть ограничен субэпителием, вызывая острую боль, быстрое увеличение печени, при этом локально пальпируется мягкая масса, или острую боль в животе и раздражение брюшины при разрыве в брюшную полость. Небольшое кровотечение может проявляться в виде кровавой перитонеальной жидкости, а большое кровотечение может привести к шоку или даже быстрой смерти. (4) Вторичная инфекция: у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой ослаблена сопротивляемость организма из-за длительного потребления пищи и постельного режима, особенно после химиотерапии или радиотерапии, когда уровень лейкоцитов в крови снижается, что может легко привести к различным инфекциям, таким как пневмония, кишечная инфекция, грибковая инфекция и сепсис. (iii) Дополнительные анализы. 1. биохимическое исследование крови. Гепатоцеллюлярная карцинома может проявляться повышением уровня портальной аминотрансферазы (AST или GOT) и глутамат-аминотрансферазы (ALT или GPT), сывороточной щелочной фосфатазы (AKP), лактатдегидрогеназы (LDH) или билирубина, нарушением функции печени, таким как снижение альбумина, а также изменениями иммунных показателей, таких как подмножество лимфоцитов. Положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или положительный количественный тест «два с половиной» (включающий HBsAg, HBeAg, HBeAb и анти-HBc) и/или положительные антитела к гепатиту С (анти-HCVIgG, анти-HCVst, анти-HCVns и анти-HCVIgM) — все это важные признаки инфицирования вирусом гепатита. ДНК HBV и мРНК HCV могут отражать вирусную нагрузку гепатита. 2. Тесты на опухолевые маркеры. Сывороточный АФП и его гетероплазма являются важными показателями и наиболее специфическими опухолевыми маркерами для диагностики гепатоцеллюлярной карциномы и широко используются в Китае для скрининга, ранней диагностики, послеоперационного мониторинга и последующего наблюдения за гепатоцеллюлярной карциномой. При АФП ≥ 400 мкг/л в течение более 1 месяца или ≥ 200 мкг/л в течение 2 месяцев, исключая беременность, зародышевую эмбриональную карциному и активное заболевание печени, следует сильно подозревать рак печени; ключевым моментом является то, проводятся ли одновременно обследования визуализации (КТ/МРТ) для выявления характерных признаков рака печени. АФП остается отрицательным у 30-40% пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, включая пациентов с МТП, высокодифференцированной и низкодифференцированной ГЦК или ГЦК, которая является некротической и разжиженной. Положительный показатель АФП для диагностики гепатоцеллюлярной карциномы обычно составляет 60-70%, иногда с большим разбросом, что подчеркивает необходимость регулярного тестирования и динамического наблюдения, а также необходимость визуализации или даже пункционной биопсии под контролем УЗИ для подтверждения диагноза. Другими маркерами, которые могут быть использованы для диагностики ГЦК, являются различные сывороточные ферменты, включая р-глутамил транспептидазу (ГГТ) и ее изоферменты, альфа-L-аргиназу (АФУ), аномальный протромбин (ДКП), белок Гольджи 73 (GP73), изофермент 5-нуклеотидфосфодиэстеразы (5’NPD), изофермент альдолазы А (ALD-A) и плацентарную глутатион S-трансферазу (GST). -трансферазы (GST) и т.д., а также аномальный протромбин (DCP), ферритин (FT) и кислый ферритин (AIF). У некоторых пациентов с ГЦК может быть аномальное повышение карциноэмбрионального антигена (CEA) и гликоантигена CA19-9. 3. тесты визуализации. (1) Абдоминальное ультразвуковое исследование (УЗИ): УЗИ стало наиболее распространенным и важным методом исследования печени благодаря простоте проведения, интуитивности, неинвазивности и доступности. Оно позволяет определить наличие окклюзионного поражения в печени, предположить его природу, определить, является ли оно жидкостным или существенным, уточнить конкретное расположение раковых очагов в печени и их связь с важными кровеносными сосудами в печени, чтобы использовать для выбора методов лечения и хирургического вмешательства; оно помогает понять распространение и инфильтрацию рака печени в печени и соседних тканях и органах. Она имеет большое справочное значение в дифференциальной диагностике гепатоцеллюлярной карциномы, кист печени и печеночных гемангиом. Однако на чувствительность и точность ее обнаружения влияют ограничения оборудования, анатомическое расположение, техника и опыт оператора. Ультразвуковая визуализация в реальном времени (ультрасонография CEUS) позволяет динамически наблюдать гемодинамическую ситуацию поражения и помогает улучшить качественную диагностику, но она может быть ложноположительной у пациентов с ICC и должна быть принята во внимание; в то время как интраоперационная US зондирует непосредственно поверхность печени после вскрытия, что позволяет избежать затухания ультразвука и помех от брюшной стенки и ребер, и может обнаружить небольшие внутрипеченочные поражения, не выявленные при предоперационной визуализации. (2) Компьютерная томография (КТ): в настоящее время это самый важный метод визуализации для диагностики и дифференциальной диагностики рака печени, он используется для наблюдения за морфологией и кровоснабжением рака печени, для обнаружения, характеристики и стадии рака печени, а также для обзора рака печени после лечения. Минимальная толщина слоя составляет 0,5 мм, что значительно повышает скорость обнаружения и качественную точность небольших поражений раком печени. Оно может указать на характер поражения и понять, есть ли раковые очаги в окружающих тканях и органах печени, что может помочь в локализации радиотерапии; помимо четкого отображения количества, размера, морфологии и характеристик усиления поражения, усиленное сканирование может также прояснить связь между поражением и важными кровеносными сосудами, связь между хилумом и брюшной полостью. Изображение ГЦК типично в артериальной фазе со значительным усилением, в венозной фазе с меньшим усилением, чем окружающая ткань печени, и в отсроченной фазе с непрерывным угасанием контраста, и поэтому является высокоспецифичным. (3) Магнитно-резонансная томография (МРТ или МР): отсутствие радиоактивного излучения, высокое тканевое разрешение, многонаправленная и многопоследовательная визуализация, превосходит КТ и УС в плане отображения и разрешения структурных изменений в очаге гепатоцеллюлярной карциномы, таких как геморрагический некроз, стеатоз и оболочка; может превосходить КТ в дифференциации доброкачественных и злокачественных внутрипеченочных окклюзий, особенно при гемангиомах; в то же время может показать воротную и печеночную вены без усиления; при небольших гепатоцеллюлярных карциномах ветви печеночных вен могут быть показаны без усиления. МРТ превосходит КТ при небольших гепатоцеллюлярных карциномах, чему в настоящее время имеется больше доказательств. В частности, растущая популярность и развитие оборудования для МРТ с высокой напряженностью поля значительно ускорили скорость МР-сканирования, позволяя проводить тонкие многофазные сканирования с динамическим усилением так же, как и КТ, полностью демонстрируя усиливающие особенности поражения и улучшая частоту обнаружения и качественную точность поражения. Кроме того, методы функциональной визуализации МР (такие как диффузионно-взвешенная визуализация, перфузионно-взвешенная визуализация и спектральный анализ) и использование специфических для гепатоцитов контрастных веществ могут предоставить ценную дополнительную информацию для обнаружения и характеристики поражений, помогая еще больше повысить чувствительность и точность обнаружения и характеристики гепатоцеллюлярной карциномы, а также всестороннюю и точную оценку эффективности различных методов местного лечения. Каждый из этих трех важных методов визуализации имеет свои особенности и дополнительные преимущества, и на них следует обратить особое внимание при проведении комплексного обследования и оценки. (4) Селективная печеночная артериография (DSA): в настоящее время цифровая субтракционная ангиография в основном используется для четкого выявления небольших поражений печени и их кровоснабжения, при этом может быть проведена химиотерапия и эмболизация йодистым маслом. Основными проявлениями гепатоцеллюлярной карциномы на DSA являются: (1) сосуды опухоли, которые появляются в ранней артериальной фазе; (2) окрашивание опухоли, которое появляется в паренхимальной фазе; (3) более крупные опухоли, которые можно увидеть как смещение, выпрямление или скручивание внутрипеченочных артерий; (4) инвазия внутрипеченочных артерий гепатомой, которая может выглядеть как зазубрина, бисеринка или жесткая; (5) артериовенозные фистулы; «объединение» или (5) артериовенозные фистулы; участки контрастного наполнения в форме «бассейна» или «озера» и т.д. Значение ДСА не только диагностическое и дифференциальное, оно может быть использовано предоперационно или до начала лечения для оценки степени поражения, особенно для понимания ситуации с диссеминированными субузлами в печени; оно также может предоставить правильную и объективную информацию о сосудистых анатомических вариантах и анатомических отношениях важных сосудов и инфильтрации воротной вены, что имеет большое значение для определения возможности и полноты хирургической резекции и принятия решения о разумном плане лечения.ДСА является инвазивным инвазивный тест и может быть использован у пациентов, диагноз которых не подтверждается другими тестами. Кроме того, при резектабельной гепатоцеллюлярной карциноме, даже если визуализация показывает ограниченную резектабельность гепатоцеллюлярной карциномы, предоперационная ДСА была рекомендована для потенциального обнаружения поражений, которые не могут быть выявлены другими средствами визуализации, и для уточнения наличия или отсутствия сосудистой инвазии. (5) Позитронно-эмиссионная компьютерная томография (ПЭТ-КТ): ПЭТ-КТ — это функциональная молекулярная система визуализации, объединяющая ПЭТ и КТ в единое целое, которая может отражать биохимическую и метаболическую информацию о заполненности печени с помощью функциональной визуализации ПЭТ, и может выполнять точную анатомическую локализацию поражения с помощью морфологической визуализации КТ, а одновременное сканирование всего тела позволяет понять общую ситуацию и оценить метастазы для достижения раннего обнаружения поражения. Также можно понять размер и метаболические изменения до и после лечения опухоли. Однако чувствительность и специфичность ПЭТ-КТ для клинической диагностики рака печени требуют дальнейшего улучшения, и она еще не получила широкого распространения в большинстве больниц Китая, поэтому она не рекомендуется в качестве рутинного теста для диагностики рака печени, но может использоваться в качестве дополнения к другим методам. (6) Эмиссионная однофотонная компьютерная томография (ЭСТ): ЭСТ визуализация костей всего тела может помочь диагностировать костные метастазы рака печени, и может обнаружить костные метастазы на 3-6 месяцев раньше, чем рентгеновское и компьютерное исследование. 4. аспирационная биопсия печени. Биопсия сердцевины или тонкоигольная аспирация (FNA) может быть выполнена под ультразвуковым наведением для гистологического или цитологического исследования, чтобы получить патологический диагноз гепатоцеллюлярной карциномы и молекулярные маркеры, которые очень важны для уточнения диагноза, патологического типа, суждения о состоянии, руководства лечением и оценки прогноза. Этот метод очень важен для окончательной диагностики, определения патологического типа, суждения о состоянии, лечения и прогноза, и в последние годы он находит все большее применение. При проведении пункционной биопсии печени необходимо соблюдать осторожность, чтобы предотвратить кровотечение из печени и имплантацию раковых клеток в тракт иглы; противопоказаниями являются пациенты со значительной склонностью к кровотечениям, тяжелыми сердечно-легочными, церебральными и почечными нарушениями и общей недостаточностью.