С постепенным ускорением темпа жизни людей и увеличением психического напряжения частота депрессии быстро растет, и ожидается, что к 2020 году она станет вторым по распространенности заболеванием в мире после ишемической болезни сердца [1]. Это расстройство характеризуется аффективным психическим расстройством как основным типом проявления и характеризуется стойким и значительным депрессивным состоянием психики. Для него характерны такие симптомы, как низкая речь, плохое настроение, задержка умственного и двигательного развития и даже попытки самоубийства. Патогенез расстройства неизвестен, но может быть связан с генетическими и нейроэндокринными факторами, которые вызывают снижение содержания моноаминовых нейротрансмиттеров, таких как норадреналин (NE) и 5-гидрокситриптамин (5-HT), а также снижение регуляции функций их рецепторов. В данной статье рассматривается современный статус фармакологического лечения.
1. ингибитор моноаминоксидазы (МАОИ)
МАОИ — это класс препаратов, которые специально ингибируют активность МАО в организме, и впервые были использованы для лечения депрессии в 1950-х годах. Его механизм заключается в снижении деградации моноаминовых нейротрансмиттеров в центральной нервной системе путем ингибирования МАО, что относительно повышает концентрацию центральных моноаминовых трансмиттеров и улучшает настроение, что приводит к антидепрессивному эффекту. МАОИ можно разделить на 3 категории в зависимости от их селективности к ферментам. ① Неселективные МАОИ (MAOI-AB): эти препараты ингибируют как MAO-A, так и MAO-B в низких дозах и представлены гидразиновыми МАОИ, такими как изокарбогидразид, фенелзин, циклопамин и ниаламид. Из-за низкой селективности этого класса препаратов существует множество побочных эффектов. В настоящее время только изокарбогидразид (изокарбоксзин, бор-кола) все еще используется в клинической практике. ②A-тип МАОИ (MAOI-A): этот класс препаратов может избирательно ингибировать активность МАО-А в низких дозах, и его представителями являются ароматические МАОИ моклобемид (moclobemide, Lantian) и толоксатон (toloxatone). Он характеризуется быстрым ингибированием фермента и быстрым восстановлением активности МАО после прекращения приема, а также обладает хорошим антидепрессивным эффектом в клинической практике. Побочные эффекты схожи с МАОИ-АБ, но степень их мягкая, а частота возникновения низкая. Этот препарат избирательно подавляет активность МАО-В в низких дозах и подавляет активность как МАО-А, так и МАО-В в средних и высоких дозах. Благодаря меньшему влиянию на периферический МАО-А, их побочные эффекты мягче, а клиническое применение безопаснее и эффективнее традиционных препаратов, и они не вызывают реакции случая[2].
2. трициклические антидепрессанты (ТЦА /Tetracyclic antidepressants)
ТЦА — классический препарат, который давно используется для лечения депрессии, механизм действия которого заключается в увеличении концентрации NE и 5-HT в синаптической щели путем ингибирования обратного захвата NE и 5-HT в пресинапсе. Репрезентативными препаратами являются прометазин, амитриптилин, доксепин и кломипрамин из группы третичных аминов и норэтиндрон и нортриптилин из группы вторичных аминов. Хотя они эффективны при депрессивных расстройствах, их применение у пациентов с депрессией более ограничено. Основной причиной этого является слабая селективность ТЦА в отношении повторного захвата NE и 5-HT, его высокое сродство к мускариновым холинергическим рецепторам ЦНС и гистаминовым рецепторам, а также его восприимчивость к токсическим побочным эффектам, таким как вертикальная гипотензия, сердечные аритмии, затрудненное мочеиспускание и когнитивная дисфункция. Хотя новые тетрациклические антидепрессанты мапротилин и миансерин в последние годы улучшили свою безопасность и переносимость при депрессии[3], им не избежать замены на препараты с большей эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов.
3. селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI)
Препарат SSRI флуоксетин, впервые представленный компанией Eli Lilly and Company в 1980-х годах, стал важной вехой в лечении депрессии и привел к прорыву в антидепрессивной терапии. Этот класс препаратов оказывает меньшее влияние на холин, дофамин (DA) и неэргические нервы, но обладает высокой селективностью в отношении 5-HT. SSRI не следует сочетать с MAOI, так как это может привести к синдрому 5-HT. При необходимости приема МАОИ следует прекратить прием SSRI более чем на 2 недели и наоборот с интервалом не менее 1-5 недель. В настоящее время в клинической практике используются следующие SSRI, и хотя их химические структуры различны, их фармакологические характеристики схожи. (1) Флуоксетин (Прозак): пероральные дозы 20-40 мг в день, максимум 80 мг, что особенно подходит для пожилых пациентов с депрессией из-за его низкого влияния на функцию внутренних органов. (2) Пароксетин (Сероксат): 20 мг в дозе, принимаемой один раз в день утром, которая может быть увеличена с шагом в 10 мг через 2-3 недели, в зависимости от состояния, до 50 мг в день, и до 40 мг в день у пожилых пациентов. 10 мг в день, при необходимости увеличивая дозу до 20 мг через 1 неделю, максимальная доза не должна превышать 60 мг в день, принимается утром или вечером. Побочные эффекты встречаются реже, в основном это потливость, сонливость, сухость во рту, тошнота и рвота, а также другие легкие симптомы[4]. Сетралин (Золофт): 50-10 мг ежедневно утром, постепенно увеличивая до 200 мг в течение нескольких недель в зависимости от состояния пациента, с небольшим количеством взаимодействий с ферментной системой P450, отсутствием значительных антихолинергических эффектов, улучшением когнитивных функций и качества жизни, особенно у пожилых пациентов[5]. ⑤ Флувоксамин (fluvoxamine, luvox, lanzai): принимается во время сна, обычная доза — 100 мг на ночь. Он не обладает антихолинергическим или антигистаминным действием, не оказывает эйфоризирующего или седативного эффекта, не влияет на МАО и эффективен при лечении всех видов депрессии. (6) Эсциталопрам (Escitalopram, Lexapro, Лексапро): начальная доза составляет 10 мг один раз в день, которая может быть увеличена до 20 мг один раз в день через рот утром или вечером через 1 неделю, в зависимости от состояния. Мета-анализ[6] пришел к выводу, что эсциталопрам более эффективен, чем циталопрам, в основном с точки зрения более быстрого начала действия, со значительной эффективностью примерно через 1 неделю, более выраженного улучшения симптомов, а также лучшей частоты ремиссий и эффективности.
4. ингибитор обратного захвата норадреналина (NARI, NRI)
NARI оказывает значительное блокирующее действие на повторный захват NE в пресинаптической мембране центральной нервной системы, но не влияет на повторный захват 5-HT, восстанавливая баланс функции системы NE. Он показан при различных депрессивных расстройствах. Первым полностью клинически значимым НАРИ был ребоксетин (Yero loom). Он оказывает антидепрессивное действие, подавляя обратный захват НЭ пресинаптической мембраной нейронов и усиливая функцию НЭ в центральной нервной системе. Он обладает слабой антихолинергической активностью, имеет незначительное сродство к 5-HT и другим рецепторам мозга, не оказывает седативного эффекта и не влияет на когнитивные функции. Данные[7] свидетельствуют о том, что лечение антидепрессантами хорошо переносится, имеет низкую частоту рецидивов, а также является безопасным и эффективным. Побочные эффекты встречаются редко и обычно включают сухость во рту, запоры, потливость, бессонницу, усталость и головокружение.
5. селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI)
SNRI являются двойными ингибиторами 5-HT и NE reuptake. Исследования показали[8], что SNRI двойного действия более характерны, чем антидепрессанты одинарного действия. Представительными препаратами являются: ①венлафаксин (venlafaxin) имеет малое сродство к холинергическим M1, гистаминовым H1 и адренергическим рецепторам, поэтому у него меньше побочных эффектов и более быстрое начало клинического действия за счет быстрой даунрегуляции бета-рецепторов. Клинически он применяется при депрессии, тревоге и обсессивно-компульсивных расстройствах. Он выпускается в форме препаратов с немедленным высвобождением и с длительным высвобождением. Препараты с длительным высвобождением медленнее высвобождаются в желудочно-кишечном тракте, меньше колеблются в крови, имеют меньше побочных эффектов и лучше соблюдают режим лечения, чем препараты с немедленным высвобождением. Взрослые получают 75 мг венлафаксина пролонгированного высвобождения перорально ежедневно, которые могут быть увеличены до 150 мг ежедневно в течение 1 недели в зависимости от состояния, с максимальной дозой 225 мг ежедневно, и снижены у пожилых людей или тех, кто страдает печеночной или почечной недостаточностью. Мета-анализ[9] показал, что ванлафаксин имеет более короткое время заживления и более высокую скорость заживления, чем SSRI. Побочные эффекты встречаются реже и могут включать тошноту, сухость во рту, головокружение, нарушения сна и повышенную чувствительность. ② милнаципран почти с одинаковой интенсивностью ингибирует обратный захват как 5-HT, так и NE нейротрансмиттеров, а также повышает внеклеточный уровень NE in vivo. Он также не влияет на обратный захват ДА или холинергические рецепторы. Взрослые принимают 100-200 мг внутрь в 2 разделенных дозах ежедневно, но пожилые пациенты и пациенты с нарушением функции почек должны принимать меньшую дозу. Клинические данные свидетельствуют[10], что милнаципран может использоваться не только для острого и поддерживающего лечения депрессии, но и для лечения хронических болевых синдромов. Что касается побочных эффектов, то, за исключением тремора и диспареунии, отсутствуют сонливость, усталость и антихолинергические эффекты, характерные для класса ТЦА, а таких побочных эффектов, как тошнота и рвота со стороны желудочно-кишечного тракта, меньше, чем у класса SSRI. Дулоксетин является новым пероральным SNRI после ванафлоксацина, который был одобрен FDA в августе 2004 года для лечения большой депрессии и в сентябре того же года для лечения периферической невропатии у пациентов с диабетом, а в Европе — для лечения стрессового недержания мочи. Препарат оказывает сильное ингибирующее действие на обратный захват 5-HT и NE, значительно повышая концентрацию 5-HT и NE в головном и спинном мозге и улучшая симптомы у пациентов с депрессией. Он также повышает роль 5-HT и NE в регуляции эмоций и чувствительности к боли, что приводит к повышению соматической толерантности к боли. Кроме того, он стимулирует адренергические α1 и 5-HT2 рецепторы лобкового моторного нейрона, усиливает функцию мочевого пузыря и электрическую активность полосатых мышц уретры, а также повышает уровень сокращения сфинктера для предотвращения утечки мочи. Испытания показали[11], что дулоксетин ингибирует процесс поглощения и связывания транспортеров 5-HT и NE, является более эффективным и оказывает более быстрый терапевтический эффект, чем ванлафаксин. Побочные эффекты включают тошноту, потерю аппетита, сухость во рту, сонливость, бессонницу, головокружение, запор и усталость, которые имеют легкую или умеренную степень выраженности и исчезают примерно через неделю.
6. ингибитор захвата норадреналина и дофамина (NDRI)
Представителем препарата NDRI является бупропион[12] (bupropion, bupropion, bupropion, bupropion,), который представляет собой моноциклическую аминоновую структуру, химически схожую с психостимулятором амфетамином. Оказывает антидепрессивное действие, ингибируя обратный захват ДА и НЭ и повышая функцию ДА и НЭ в центральной нервной системе. Он не обладает антихолинергическим или ингибирующим 5-HT reuptake эффектом. Обычная суточная доза для взрослых составляет 300 мг-450 мг в виде трех разделенных на три части пероральных доз для обычных таблеток и двух разделенных на две части пероральных доз для таблеток с пролонгированным высвобождением. Препарат эффективен у пациентов с депрессией с физическими заболеваниями или рефрактерной депрессией, и сравним с SSRI по снижению рецидивов и улучшению качества жизни [13]. Препарат также используется для отказа от курения, уменьшая желание курить и симптомы абстиненции. К серьезным побочным эффектам обычных таблеток относятся эпилептические припадки, похожие на судороги, а к другим распространенным — головная боль, сухость во рту, запор, тремор, потливость и бессонница. Таблетки с пролонгированным высвобождением имеют относительно слабые побочные эффекты, серьезных побочных эффектов не наблюдалось.
7. антагонист серотонина и ингибитор обратного захвата (SARI)
Эти препараты оказывают как антагонистическое, так и ингибирующее обратный захват 5-HT действие. Их антидепрессивное действие сравнимо с действием ТЦА и SSRI, и они имеют определенные преимущества в улучшении тревоги, бессонницы и снижения либидо, связанных с депрессией. Тразодон и нефазодон являются показательными препаратами. Это не только эффективный антидепрессант, но и хороший гипнотик и анксиолитик, а также хорошее средство для лечения эректильной дисфункции. Препарат ингибирует реабсорбцию 5-HT, а его метаболит м-хлорфенилпиперазин (mCPP) оказывает антагонистическое действие на 5-HT, что вместе дает антидепрессивный эффект [14]; кроме того, он избирательно блокирует H1 и адренергические α1 рецепторы, поэтому обладает хорошим седативным эффектом; кроме того, он также блокирует адренергические α2 рецепторы, что значительно увеличивает твердость и продолжительность эрекции. Взрослые принимают начальную дозу 50-100 мг/день перорально в 3 разделенных дозах. Увеличивайте дозу на 50 мг/день каждые 3-4 дня. Обычно 50-100 мг/день для улучшения сна; 50-150 мг/день для борьбы с беспокойством; 150-400 мг для борьбы с депрессией; и 100-200 мг/день для лечения импотенции. Побочные эффекты встречаются реже и являются более мягкими, чем у ТЦА и SSRI, включая головную боль и головокружение, шум в ушах и сонливость, сухость во рту и запоры, тремор и аномальную эрекцию полового члена. ②Нефазодон (НЭФ) — это химически синтезированное производное фенилпиперазина, по химической структуре сходное с тразодоном. Он обладает функцией ингибирования реабсорбции 5-HT, подавления действия 5-HT1A и 5-HT2A рецепторов и блокирования постсинаптических 5-HT рецепторов, оказывая антидепрессивное действие и снимая симптомы тревоги и бессонницы. Его активными антидепрессивными компонентами являются NEF, гидроксихлорид нефазодона (OH-NEF) и mCCP. Терапевтические дозы для взрослых составляют 200-500 мг в 2 разделенных дозах, которые обычно увеличиваются до терапевтической дозы в течение 10 дней. Начальная доза для людей старше 65 лет составляет 50 мг дважды в день. Неблагоприятные эффекты незначительны, в основном тошнота и рвота, головная боль и головокружение, без существенного влияния на сердце, печень и почки.
8. норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант (NaSSA)
NaSSA — это новый класс антидепрессантов, разработанный в последние годы, который имеет двойной механизм усиления неврологической функции NE и 5-HT. Репрезентативным препаратом является миртазапин (Rmeron, Mirtazapine), первый в мире NaSSA, который представляет собой пиперазин-азепиновое соединение. Препарат может блокировать α-адренергические рецепторы на клеточных телах неэргических нейронов и нервных терминалей, что может усиливать стреляющую активность терминалей неэргических нейронов и способствовать высвобождению NE из терминалей неэргических нейронов; кроме того, он также усиливает высвобождение NE, блокируя α2-адренергические рецепторы неэргических нейронов, а NE действует на α1-адренергические рецепторы на клеточных телах 5-HTergic нейронов, что приводит к 5-HTergic Усиливается срабатывание нейронов и увеличивается высвобождение 5-HT. В конечном итоге этот уникальный двойной механизм действия оказывает антидепрессивное действие [15], что является основной причиной быстрого начала действия препарата. Миртазапин также оказывает анксиолитическое действие за счет селективного возбуждения 5-HT1 рецепторов и блокирует 5-HT2 и 5-HT3 рецепторы, что позволяет избежать неблагоприятных последствий в виде бессонницы и сексуальной дисфункции. Миртазапин характеризуется быстрым началом действия, хорошей переносимостью и широким антидепрессивным спектром, а также анксиолитическим и улучшающим сон действием, и показан для лечения широкого спектра депрессивных расстройств. Начальная пероральная доза для взрослых составляет 15 мг в день, при необходимости увеличивается до 30 мг, а эффективная доза обычно составляет 15-45 мг, предпочтительно в разовой дозе на ночь. Побочные эффекты могут включать сухость во рту, седативный эффект, сонливость, повышенный аппетит и увеличение веса.
9. агонист повторного захвата 5-HT (селективный ускоритель повторного захвата серотонина SSRA)
По мере того, как продолжаются исследования патогенеза депрессии, они продвинулись от теории моноаминовой гипотезы к теории нейропластичности. Моноаминовая гипотеза предполагает, что депрессия возникает из-за снижения уровня NE и 5-HT в синаптической щели мозга, и препараты, созданные в рамках этой гипотезы для повышения NE и 5-HT в синаптической щели, показали неоспоримую эффективность в клиническом применении. Одним из таких препаратов является SSRA. Тианептин (Тианептин, Татинол, Дактилан) является его представительным препаратом. Механизм действия антидепрессантов прямо противоположен действию SSRI. Он способствует повторному поглощению 5-HT из синаптической щели, снижает уровень 5-HT в синаптической щели, увеличивает катаболизм интраневрального 5-HT и повышает уровень метаболита 5-HT — 5-гидроксииндолуксусной кислоты [16]. Кроме того, теория нейропластичности предполагает, что препарат способен модулировать дендритное ремоделирование в клетках гиппокампа и миндалины, блокируя атрофию дендритов нейронов гиппокампа и усиливая функциональную регуляцию гиппокампа. Эти специфические фармакологические эффекты тианептина привели к хорошему клиническому действию антидепрессантов со значительно меньшим количеством побочных эффектов, чем у трициклических антидепрессантов. Препарат показан не только при всех видах депрессии, но также эффективен при постабстинентной депрессии и депрессивном неврозе. Он также эффективен для предотвращения рецидивов депрессии при длительном применении. Пероральная доза для взрослых составляет 12,5 мг 3 раза в день. У пациентов с хроническим алкоголизмом коррекции дозы не требуется, но при почечной недостаточности и у пожилых людей доза должна быть ограничена до 2 раз в день. Он хорошо переносится пациентами, и единственными побочными эффектами являются легкая бессонница, сонливость, тремор и сухость во рту, без влияния на сексуальную функцию.
10. селективный ускоритель серотониновых рецепторов SSRA
Представителем препарата SSRA является Тандоспирон, который относится к классу азаспиронов. В клинической практике он используется в основном как анксиолитик и, в меньшей степени, как антидепрессант [17]. Препарат избирательно связывается с рецепторами 5-HT1A в гиппокампе, миндалине и других частях лимбической системы мозга, а также в ядре accumbens, которое проецирует 5-HTergic нервы, и агонизирует 5-HT1A рецепторы, регулирует поступление 5-HT из ядра accumbens в гиппокамп, подавляет активность 5-HTergic нервов и оказывает анксиолитическое действие. Механизм антидепрессивного эффекта обусловлен значительным снижением регуляции 5-HT1A рецепторов после длительного применения тандоспирона. В исследованиях на животных было показано, что тандоспирон также подавляет агрессивное поведение у крыс с разрушенными септальными ядрами, что позволяет предположить, что препарат обладает антидепрессивным действием. Пероральная доза для взрослых составляет 30 мг или 60 мг в день в виде трех разделенных доз. При печеночной и почечной недостаточности, а также у пожилых людей доза должна быть снижена. Препарат хорошо переносится пациентами, частота возникновения побочных эффектов низкая и слабовыраженная. Основными эффектами являются сонливость, тремор, тошнота, шатающаяся походка и вялость.
11. другие антидепрессанты
1) Дианептин (Dianeptine)[18] — новый препарат, который может действовать как анксиолитик и антидепрессант. Он представляет собой комбинацию трифлоксистробина дигидрохлорида 0,5 мг и тетраметил антраниламида 10 мг. Трифлоксистробин — это тиазид, антагонист допаминовых рецепторов, который в высоких дозах антагонизирует постсинаптические допаминовые D1 и пресинаптические допаминовые D2 рецепторы. Однако в низких дозах он не оказывает влияния на постсинаптическую мембрану, блокируя только пресинаптические D2-рецепторы, способствуя синтезу и высвобождению дофамина и увеличивая количество дофамина в синаптической щели, благодаря чему достигается антидепрессивный и анксиолитический эффекты. Тетрааметоприм — это новый циклический препарат, который действует на пресинаптическую мембрану, ингибируя обратный захват нейротрансмиттеров моноаминоксидазы пресинаптической мембраны, увеличивая количество NA и 5-HT в синаптической щели и вызывая антидепрессивный эффект. Кроме того, тетраметилпропиламин противодействует экстрапирамидным симптомам, вызываемым трифлоксистробином. Синергическое и комбинированное действие двух активных компонентов препарата, действующих одновременно на три нейротрансмиттера, связанных с тревогой и депрессией, приводит к дальнейшему увеличению нейротрансмиттеров синаптической щели, усиливая антидепрессивный эффект, сокращая начало действия и уменьшая побочные эффекты. Его можно принимать один или два раза в день и хранить при комнатной температуре для удобства хранения и транспортировки. Цена адекватная, а ежедневная стоимость лечения низкая среди аналогичных импортных препаратов. Побочные эффекты могут включать сухость во рту, бессонницу, тошноту и т.д. ②Luvotide (Neurostan, Sait John’s Wort Extracts, SWE, экстракт зверобоя) — это экстракт чистого и натурального растения зверобой. Каждая таблетка содержит 300 мг экстракта зверобоя, включая 9 мг гиперфорина, 0,36-0,84 мг гиперицина и псевдогиперицина, а также другие компоненты, такие как флавоноловые гликозиды. Лютет оказывает значительное ингибирующее действие на 5-HT, NE и DA в центральной нервной системе, увеличивая концентрацию этих трех нейротрансмиттеров в синаптической щели и поддерживая баланс ингибирования обратного захвата этих трех систем. Кроме того, он также снижал плотность пресинаптических адренергических β-рецепторов, что уменьшало возможность для 3 нейротрансмиттеров связываться с адренергическими β-рецепторами на пресинаптической мембране, а обратная связь увеличивала синтез и высвобождение 3 нейротрансмиттеров. В высоких дозах он также ингибирует МАО-А и МАО-В. Пероральная доза для взрослых составляет 300 мг 3 раза в день. Он хорошо переносится пациентами и имеет низкую частоту побочных эффектов. Основные из них — головная боль, тошнота и вялость [19]. (iii) S-аденозил-L-метионин (S-аденозил-L-метиоин, SAM, AdoMet, S-Amet) является сульфонильным соединением органической четырехвалентной серной формы метионина (метиоин, Met), который широко распространен в различных организмах и является важным активным веществом в организме, и синтезируется в организмах из метионина и АТФ через SAM Он синтезируется в организме из метионина и АТФ под действием SAM-синтазы. Он обладает транс-метиловым, транс-серным и транс-аминопропиловым эффектами. Он является предшественником цистеина, таурина, глутатиона, коэнзима А и других важных веществ. Участвует в более чем 40 биохимических реакциях в живых организмах. На европейском рынке препарат появился еще в 1970-х годах, тогда он использовался в основном для лечения артрита; в 1973 году было клинически обнаружено, что SAM обладает эффектом антидепрессанта; с 1990-х годов он постепенно перешел к изучению и лечению заболеваний печени, а в 2000 году вышел на китайский рынок. Именно потому, что SAM имеет такой сложный и важный биохимический ответ, он показал широкий спектр терапевтических эффектов в клинической практике. Он не только эффективен при артрите, дисфункции печени и депрессии, но и является передовым препаратом для профилактики рака, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, а также для борьбы со старением. Большинство исследований механизма действия антидепрессанта SAM сходятся во мнении[20], что SAM, метиловый донор нейротрансмиттеров, определяет синтез и активацию адреналина, норадреналина, дофамина, 5-гидрокситриптамина и гистамина, которые контролируют эмоциональные реакции. SAM способствует метаболизму и преобразованию адреналина, норадреналина, дофамина, 5-гидрокситриптамина и гистамина, повышая их концентрацию и оказывая антидепрессивное действие. Обычная пероральная доза для взрослых составляет 200-400 мг три раза в день. Клинические наблюдения показали, что SAM хорошо переносится пациентами, не обладает значительным антихолинергическим или гепатотоксическим действием и имеет быстрое начало действия, причем у некоторых пациентов улучшение симптомов наблюдается в течение 1 недели, а у большинства — в течение 2 недель. Единственными побочными эффектами были легкая сухость во рту, тошнота, анорексия, запор, бессонница, потливость и головокружение.