С момента появления первого антидепрессанта, прометазина, в 1950-х годах исследования и разработки антидепрессантов развивались быстрыми темпами. В последнее десятилетие на рынке появились новые антидепрессанты для клинического применения. В настоящее время антидепрессанты делятся на четыре категории: трициклические, тетрациклические, ингибиторы моноаминоксидазы и новые антидепрессанты [1]. Ниже приведены репрезентативные препараты каждого класса.
(i) Трициклические антидепрессанты (ТЦА).
ТЦА относятся к первому поколению ингибиторов обратного захвата моноаминов, которые не только подавляют обратный захват через пресинаптическую мембрану 5-гидрокситриптамина (5-HT) и норадреналина (NA), но и обладают антихолинергическим действием. Основными побочными эффектами этих препаратов являются антихолинергические, такие как сухость во рту, запор, задержка мочи, нечеткость зрения и повышение внутриглазного давления, и наиболее серьезные кардиотоксические, особенно у пожилых пациентов, такие как постуральная гипотензия, аритмии, атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность и инфаркт миокарда. Клинические препараты включают кломипрамин (хлорпромазин, Анафенил), амитриптилин (альмитриптилин, Элавил), прометазин (мипрамин), доксепин (Доксепин) и др.
(ii) Тетрациклические антидепрессанты.
(iii) Ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI).
В 1957 году Клайн с заметным успехом использовал МАОИ для лечения депрессии. Некоторые из его клинических применений включают циклопамин, фенелзин и изокарбогидразид. Однако у них было больше побочных эффектов, таких как токсическое поражение печени и гипертонический криз, а эффективность значительно уступала эффективности трициклических препаратов, появившихся позже, поэтому в настоящее время они стали вторым выбором для лечения депрессии.
(iv) Новые антидепрессанты.
1. Селективные ингибиторы обратного захвата 5-HT (SSRI)
В настоящее время SSRI являются наиболее разработанным классом новых препаратов. Он обладает высокой степенью селективности в отношении 5-HT, меньшим влиянием на NA, дофамин (DA), гистамин и холинергические нервы, хорошей пероральной абсорбцией, высокой биодоступностью, меньшим количеством побочных эффектов и хорошей переносимостью, поэтому комплаентность пациентов лучше, чем у предыдущих типов препаратов. Он подходит для лечения всех типов депрессии и является основным антидепрессантом, используемым в клинической практике. Некоторые исследования показали, что SSRI в сочетании с новыми антипсихотиками более эффективны в лечении депрессии с бредом.
(1) Флуоксетин
Флуоксетин избирательно угнетает обратный захват 5-HT в пресинаптических мембранах и оказывает меньшее влияние на обратный захват NA. Его эффективность аналогична эффективности ТЦА, а антихолинергический эффект и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы меньше, чем у ТЦА. Флуоксетин хорошо всасывается перорально, период полувыведения из плазмы составляет 24-72 часа, и назначается в дозах от 20 мг до 40 мг, максимальная суточная доза составляет 80 мг.
(2) Пароксетин
Пароксетин действует путем ингибирования обратного захвата 5-HT в нейронах мозга и является высокоселективным препаратом. Он обладает низким сродством к холинергическим, гистаминовым или эпинефриновым рецепторам и имеет меньше антихолинергических и сердечно-сосудистых побочных эффектов, чем ТЦА, а также не вызывает когнитивных и психомоторных нарушений у пациентов. Максимальная суточная доза для пожилых пациентов не должна превышать 40 мг.
(3) Сертралин
Сертралин является мощным и специфическим ингибитором обратного захвата 5-HT в пресинаптических нейронах. Он не влияет на постсинаптические 5-HT-рецепторы или адренергические рецепторы. Концентрация в крови достигает максимума через 6-8 часов после приема, а период полураспада в плазме составляет около 26 часов. Кроме того, он увеличивает высвобождение DA и реже вызывает синдром Паркинсона, повышение пролактина, усталость и увеличение веса, а также может улучшить познание и концентрацию у пациентов.
(4) Флувоксамин
Флувоксамин селективно ингибирует обратный захват 5-HT пресинаптической мембраной и слабо влияет на NA и DA. Он не обладает седативным, стимулирующим, антихолинергическим или антигистаминным действием и не влияет на моноаминоксидазу. Период полувыведения из плазмы составляет около 15 часов, обычная доза — 100 мг ежедневно перед сном. Клинический опыт показал его эффективность в лечении различных видов депрессии.
(5) Циталопрам
Циталопрам более избирательно блокирует обратный захват 5-HT и оказывает меньшее влияние на другие нейротрансмиттеры и их рецепторы. Он не влияет на познание и психомоторное поведение. Он особенно показан при депрессии, связанной с соматическими расстройствами, и в тех случаях, когда требуется комбинация препаратов, например, при постинсультной депрессии. Период полувыведения циталопрама из плазмы крови составляет 33 часа, его назначают внутрь в дозах от 20 мг до 60 мг ежедневно.
2. селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗС)
NARI блокирует обратный захват NA пресинаптической мембраной центральной нервной системы, позволяя сбалансировать функцию системы NA, но не влияет на обратный захват 5-HT. Показан при эндогенной депрессии, психогенной депрессии и климактерической депрессии.
(1) Мапротилин
Мапротилин имеет тетрациклическую структуру и является антидепрессантом, который ингибирует обратный захват NA пресинаптической мембраной. Он обладает сильным антидепрессивным, умеренным антихолинергическим и седативным действием и показан при депрессии с характерными признаками. Обычно используется доза от 75 мг до 225 мг в день.
(2) Ребоксетин
Ребоксетин является первым НАРИ в полном смысле этого слова и оказывает антидепрессивное действие, усиливая функцию NA в ЦНС путем ингибирования обратного захвата NA через пресинаптическую мембрану нейронов. Влияние на 5-HT-трансмиттеры отсутствует или незначительно. Фармакологические и физиологические испытания показали, что препарат обладает слабой антихолинергической активностью и практически не имеет сродства к другим рецепторам в головном мозге.
(3) Миансерин
Миансерин оказывает сильное блокирующее действие на обратный захват NA, а также антагонизирует пресинаптические альфа-рецепторы, тем самым увеличивая высвобождение NA и усиливая функцию системы NA. Помимо антидепрессивного эффекта, он также обладает седативным и анксиолитическим действием. Пиковая концентрация в крови достигается через 3 часа после однократного приема внутрь, а средний период полувыведения составляет 32 часа. Начальная доза составляет 30 мг~40 мг в день, эффективная доза — 30 мг~90 мг в день, принимается во время сна или в разделенных дозах.
3. Селективный ингибитор обратного захвата 5-HT и норадреналина (SNRI)
SNRI могут блокировать обратный захват 5-HT и NA, а также мягко ингибировать захват DA, и могут использоваться альтернативно с TCA для лечения депрессии.
(1) Венлафаксин
Основной фармакологический механизм венлафаксина заключается в ингибировании обратного захвата 5-HT и NA пресинаптической мембраной и усилении функции центральных нейротрансмиттеров 5-HT и NA для оказания антидепрессивного действия. Препарат с пролонгированным высвобождением хорошо всасывается перорально, с относительной биодоступностью от 96% до 104% и периодом полувыведения из плазмы крови около 15 часов. Препарат был одобрен для продажи Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. Клинические исследования в Китае и за рубежом показали, что препарат является безопасным и эффективным в лечении депрессии, с хорошей комплаентностью пациентов, что способствует длительному поддерживающему лечению пациентов с депрессией.
(2) Тразодон
Тразодон — это препарат, который используется в клинической практике уже много лет. Он обладает очевидным антидепрессивным и седативным действием, а также анксиолитическим эффектом, при этом мало влияет на сексуальную функцию и даже может лечить эректильную дисфункцию у мужчин. Тразодон легко всасывается перорально, время достижения пиковой концентрации в крови составляет от 1 часа до 2 часов, период полувыведения — от 5 часов до 9 часов, а уровень связывания с белками плазмы — от 89% до 95%. Он подходит для пожилых пациентов и пациентов с тревожностью и бессонницей. Обычная терапевтическая доза составляет от 100 до 300 мг в день.
(3) Миртазапин
Рекомендуемая начальная доза составляет 15 мг в день, принимается один раз перед сном. Эффективная доза составляет от 15 мг до 45 мг в день и должна быть снижена у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью, так как клиренс может быть снижен на 30% и от 30% до 50% соответственно, а также у пожилых пациентов. Препарат практически не влияет на сексуальную функцию.
Ограничения или недостатки использования антидепрессантов заключаются в том, что они не изменяют низкую или ошибочную когнитивную структуру пациента, они не устраняют основные психологические симптомы пациента, а их эффект ограничен и неустойчив. Это не помогает пациентам достичь своих целей духовного роста [2].