Болезнь Альцгеймера (БА) — это прогрессирующее, смертельное нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется ухудшением когнитивных функций и памяти, постепенным снижением способности выполнять повседневную деятельность, а также различными психическими и поведенческими расстройствами. Она становится все более популярной темой для интереса и исследований, поскольку представляет собой значительную проблему безопасности инвалидности и экономическое бремя для общества и семей. Благодаря углубленному изучению этиологии, патогенеза и молекулярной биологии болезни Альцгеймера, был разработан ряд гипотез, объясняющих этиологию и патогенез болезни Альцгеймера с различных аспектов. В последние годы на основе этих гипотез были предложены различные терапевтические подходы, и ниже рассматриваются основные препараты для этих терапевтических подходов.
1. ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AchEI)
1.1 Ткрин (Tcrine) известен под торговым названием cognex (Pecosol)[1]. Он обладает высокой липидной растворимостью, преодолевает гематоэнцефалический барьер после перорального приема, остается в центре в течение длительного периода времени, ингибирует активность AchEI и увеличивает связывание Ach с никотиновыми рецепторами. 80 мг/сут в течение 3 месяцев могут улучшить познание и ориентацию у пациентов с БА, и имеют хорошую эффективность у пациентов с легкой и средней степенью тяжести. При хорошей эффективности препарата, его побочными эффектами являются гепатотоксичность и желудочно-кишечные реакции, что влияет на его клиническое применение.
1.2 Донепезил, также известный как Арисепт (E2020), был разработан компанией Eisai/Pfzer и запущен в продажу в США и Великобритании в январе и апреле 1997 года соответственно[2] как высокоспецифичный обратимый АХЭИ второго поколения с лучшей селективностью и специфичностью по сравнению с такрином, сильным центральным ингибированием АХЭ, длительным периодом полувыведения и переносимостью. Он имеет длительный период полувыведения, хорошо переносится, обладает меньшей гепатотоксичностью и улучшает когнитивные способности и способность к повседневной жизни у пациентов с легкой формой БА. Начальную дозу 5 мг/сут постепенно увеличивают до 10 мг/сут через 4-6 ч. Его можно принимать перед сном для уменьшения желудочно-кишечного дискомфорта и принимать в течение дня при бессоннице.
1.3 Экселон, также известный как ривастигмин, является селективным ингибитором АХЭИ и бутирилхолинэстеразы (БУХЭИ), который был протестирован в фазе III клинических испытаний в 1996 году, продан на рынке Швейцарии в 1997 году и одобрен FDA США для лечения БА в 1999 году [3]. Это новый тип псевдообратимого центрального АХЭИ, хорошо переносимый, менее токсичный для печени, чем два предыдущих, не обладающий периферической активностью и эффективный у пациентов со всеми типами деменции. Начальная доза Bid, 1,5 мг/доза, корректируется в течение 4 недель до максимальной дозы Bid, 6 мг/доза.
1.4 Шикун А (Shuangyiping) Алкалоид, выделенный из китайской травы серпентина (Shicun) Шанхайским институтом исследования лекарств Китайской академии наук, является первым и на сегодняшний день наиболее перспективным препаратом для лечения БА в Китае. Это обратимый и мощный АХЭИ с высокой пероральной биодоступностью, длительным действием и низким уровнем побочных эффектов. Обладая центральной селективностью, ингибирующий эффект АХЭ в 180 раз выше, чем у такрина. Исследования в более чем 10 клинических центрах Китая показали, что его эффект при лечении нарушений памяти замечательный, с более высоким терапевтическим индексом, чем у такрина и галантамина, а значительных токсических эффектов не наблюдалось[4].
1.5 Галантамин (Галантамин) — это селективный, обратимый АХЭИ, который может модулировать никотиновые рецепторы, одновременно ингибируя АХЭ для дополнительного высвобождения АХ. Он может пересекать гематоэнцефалический барьер, повышать центральный уровень АХ, улучшать способность к запоминанию у животных и людей, а также оказывает терапевтическое действие при деменции, вызванной БА и цереброваскулярными заболеваниями [5]. Принимайте по 1 дозе утром и вечером во время еды ежедневно. Начните с 8 мг/сут, через 4 недели перейдите на поддерживающую дозу 16/мг, после чего ее можно увеличить до 24 мг/сут в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости.
2. агонисты холинергических рецепторов
В основном М и N рецепторы, особенно селективные агонисты М1 рецепторов, не только улучшают функцию холинергической нервной системы в головном мозге, но и могут медленно снижать дегенеративный процесс нейронов в головном мозге больных БА путем регулирования процесса образования нормальных белков-предшественников амилоида [6]. Эти препараты все еще проходят клинические испытания, среди которых SR-46659A, Xanomeline и AF102B показали, что каждый из них улучшает симптомы деменции в клинических испытаниях.
2.1 SR-46659A
Этот препарат селективен к М1-рецепторам с высоким сродством и оказывает меньшее влияние на М2-рецепторы в сердце. Он был представлен на рынке во Франции для лечения БА и может значительно улучшить когнитивные способности.
2.2 Ксаномелин
Это один из самых эффективных агонистов рецепторов M1, найденных на сегодняшний день. Он может повышать концентрацию Ach в крови и ускорять цикл ACh за счет уменьшения рецепторов ACh на постсинаптической терминали. Двойные слепые и плацебо-контролируемые исследования показали, что когнитивные показатели и двигательное поведение пациентов с БА значительно улучшились после приема высоких доз ксаномелина. Однако он ассоциируется с большим количеством побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, поэтому предпринимаются попытки преодолеть этот недостаток с помощью неоральных методов.
3. Препараты, способствующие метаболизму нейронов
3.1 Церебролизин является гидролазой мозгового белка, которая может непосредственно пересекать гематоэнцефалический барьер в нервные клетки мозга, способствовать синтезу белка нервных клеток, восстанавливать функцию поврежденных, но еще не дегенерированных нервных клеток, ускорять перемещение глюкозы через гематоэнцефалический барьер, улучшать энергоснабжение тканей мозга, повышать активность аденилат-активирующего фермента и способствовать синтезу АТФ, что может значительно улучшить состояние пациентов с БА. Он может значительно улучшить функцию памяти, настроение, усталость и другие симптомы у пациентов с БА.
3.2 Актовегин — это безбелковый пептидный нейротрофин, выделенный из телячьей сыворотки, который легко преодолевает гематоэнцефалический барьер. Его нейротрофическая активность может значительно замедлить процесс развития БА.
3.3 Эстроген Эстроген оказывает холинергическое нейротрофическое и защитное действие, способствует производству нейрональных клеток коры головного мозга, восстанавливает функцию нейронов и усиливает терапевтический эффект AchEI при БА. В настоящее время существуют такие методы лечения, как только эстроген, цикл плюс прогестин или постоянный прием комбинированного гормона и прогестина, которые могут значительно улучшить депрессию и тревожность пациента, улучшить когнитивные способности и иметь лучшую общую эффективность.
4. противовоспалительные препараты
Учитывая пролиферацию микроглии вокруг пигментных пятен в мозге пациентов с БА, что является изменением воспалительного иммунного ответа, противовоспалительная терапия рассматривается как возможный способ лечения БА. Основными препаратами этой категории являются аспирин, индометацин и хлорохин. Исследования доказали, что этот класс противовоспалительных препаратов снижает риск развития БА, задерживает и предотвращает начало БА благодаря своей способности подавлять пролиферацию микроглии, противостоять агрегации тромбоцитов и препятствовать образованию пигментных пятен [7].
5. скавенджеры свободных радикалов
В результате окисления ненасыщенных жирных кислот на мембранах клеток нейронов образуется большое количество свободных радикалов, что приводит к перекисному повреждению нейронов и вызывает дегенерацию нейронов, поэтому считается, что эффективным способом лечения БА является удаление свободных агентов. Мелатонин — эндогенный антиоксидантный гормон, способный преодолевать гематоэнцефалический барьер, стимулировать активность различных антиоксидантных ферментов в организме, уничтожать свободные радикалы и препятствовать образованию белков-предшественников амилоида. Использование мелатонина будет полезно для лечения БА. Антиоксиданты, такие как витамин Е, витамин С, бета-каротин и микроэлемент селен, также помогают уничтожать свободные радикалы, и эти препараты могут эффективно защищать мозг, предотвращать и лечить БА.
6. препараты для нейрогенеза
Развитие БА можно облегчить, если регенерировать поврежденные или некротические нервные клетки, поэтому эта область исследований является фундаментальной и имеет большой потенциал. Фактор роста нервов — один из наиболее интенсивно исследуемых препаратов на сегодняшний день. Фактор роста нервов в центральной нервной системе вырабатывается тканями мозга в холинергических целевых областях, таких как гиппокамп и лобная кора, и принимается после связывания с рецепторами фактора роста нервов на конце холинергических аксонов и транспортируется через аксоплазму в базальные ганглии, где находится его цитозоль. Помимо трофического действия на холинергические нейроны, он также эффективен в предотвращении дегенерации и гибели холинергических нейронов в результате травмы мозга у млекопитающих и в улучшении дисфункции распознавания у пожилых животных [8]. Другой продукт, разработанный компанией NeoTherapeutics, — это
Неотрофин (калиевая соль LetePrinim) вступил в фазу III клинических испытаний. Исследования показали, что Нетрофин обладает как краткосрочной эффективностью, так и долгосрочной пользой, поскольку он значительно увеличивает рост стволовых клеток в гиппокампальной ткани мозга и дифференцируется в новые нейронные клетки, которые могут восстановить нейродегенеративные повреждения у пациентов с БА.
7 Лечение китайской медициной
В китайской медицине существует много рассуждений об этом заболевании, например, «если флегма смущает разум, человек многое забудет». Большинство процедур основаны на тонизировании почек и благотворном воздействии на мозг, активизации кровообращения и устранении застойных явлений. В Китае исследуются и применяются активные ингредиенты некоторых природных препаратов и китайских травяных лекарств, например, серпентин, который подавляет активность центрального AChE, замедляет старение клеток и улучшает когнитивные способности; экстракт гинкго билоба может снижать образование свободных радикалов и непосредственно их утилизировать, уменьшать перекисное окисление липидов клеток и подавлять гибель нейронных клеток, вызванную белками-предшественниками амилоида. Экстракт листьев гинкго билоба может снижать выработку свободных радикалов и непосредственно устранять свободные радикалы, снижать перекисное окисление липидов клеток и ингибировать индуцированную белком-предшественником амилоида гибель нейронных клеток, оказывая значительное улучшающее действие на легкую и умеренную степень БА; амид хуанпи — проинтеллектуальное соединение, выделенное из листа хуанпи китайской традиционной медицины, которое может способствовать синтезу ACh и увеличивать питание нервов холином. Он используется для лечения потери памяти и предотвращения развития БА, а также, как было клинически доказано, способствует восстановлению функций мозга у пациентов с БА.
8. Заключение
В последние годы исследования AD были расширены до невропатологии, генетики и иммунологии, а понимание болезни достигло молекулярного и генетического уровней, но все еще нет достаточного понимания истинных причин и патогенеза болезни, поэтому в стране и за рубежом нет эффективных и идеальных лекарств для профилактики и лечения. Поэтому лечение БА должно быть комплексным, включая социальные, психологические, реабилитационные и фармацевтические аспекты, с акцентом на раннюю диагностику и раннее лечение. Считается, что с развитием медицинской науки и постоянными исследованиями патогенеза БА, профилактика и лечение БА в конечном итоге станут реальностью.