Экспертная группа рекомендует использовать гидроксихлорохин в качестве основной терапии у всех пациентов с СКВ с нефритом, если нет противопоказаний (уровень доказательности C). Этот вывод основан на результатах проспективного исследования (17), которое показало более низкую частоту рецидивов при продолжении приема гидроксихлорохина по сравнению с теми пациентами с СКВ, которые перешли на плацебо; данные недавних кросс-секционных и проспективных исследований (18,19) также показали значительное снижение прогрессирования заболевания, включая поражение почек, у пациентов с СКВ, получавших гидроксихлорохин. Кроме того, применение гидроксихлорохина снижает количество событий, связанных с тромбозом при СКВ (20,21). Всем пациентам с волчаночным нефритом с количественным содержанием белка в моче за 24 часа более 0,5 г (или эквивалентным немедленным соотношением белок/креатинин мочи) требуется применение антагонистов РАН, снижающих внутригломерулярное давление (недиабетическая нефропатия, уровень доказательности А). У пациентов с недиабетической нефропатией применение аналогов ACEI или ARB снижает уровень белка в моче примерно на 30% и значительно задерживает повышение уровня креатинина крови и прогрессирование ESRD (22). Эти препараты противопоказаны беременным пациенткам. Лечение комбинированными АПФ/АРБ чревато разногласиями. Терапия ACEI или ARB превосходит антагонисты кальция и диуретики в защите функции почек у пациентов с ЦП (24). Группа экспертов рекомендует уделять пристальное внимание контролю гипертонии с целевым показателем <=130/80 мм рт. ст. (недиабетическая нефропатия, уровень доказательности A). Рекомендуемая цель основана на результатах проспективных исследований и мета-анализа. Эти данные свидетельствуют о том, что данный целевой показатель тесно связан с замедлением прогрессирования нефропатии по сравнению с более высокими целевыми показателями артериального давления или плохим контролем. Комиссия также рекомендует терапию статинами пациентам с уровнем ЛПНП >100 мг/дл (уровень доказательности С) (25). Следует отметить, что скорость гломерулярной фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2 (эквивалентно уровню креатинина крови >1,5 мг/дл или 133 мкмоль/л) является фактором риска прогрессирования атеросклероза (22). Сам СКВ также является не зависимым фактором риска прогрессирования атеросклероза (26). Наконец, комиссия рекомендует консультировать женщин детородного возраста с активным или предшествующим волчаночным нефритом о риске беременности, связанном с заболеванием и лечением. (Уровень доказательности C) IV: Рекомендации по индукции ремиссии у пациентов с волчаночным нефритом ISN класса III/IV Комиссия целевой группы рекомендовала морте-макролимус (ММФ) (2-3 г в день перорально) или внутривенный циклофосфамид в сочетании с глюкокортикоидами (уровень доказательности A) (Рисунок 2). Долгосрочные исследования ММФ не столь многочисленны, как долгосрочные исследования CYC; данные показывают, что ММФ в общей суточной дозе 3 г в течение 6 месяцев вводной терапии с последующим 3-летним поддерживающим приемом ММФ в низкой дозе дает хорошие результаты. Исследование Aspreva Lupus Management Study (ALMS), в котором сравнивалась реакция волчаночного нефрита на ММФ плюс глюкокортикоиды, показало схожую эффективность у белых, азиатов и других этнических групп (в основном афроамериканцев и латиноамериканцев). Целевая группа предположила, что для достижения аналогичной эффективности у азиатов по сравнению с неазиатами требуется более низкая доза ММФ (уровень доказательности С). Поэтому терапевты должны стремиться к максимальной дозе 3 г в день для неазиатов и 2 г в день для азиатов. Недавнее исследование показало, что лечение малыми дозами у жителей Тайваня дало хороший ответ. Есть данные, что афроамериканцы и латиноамериканцы с волчаночным нефритом не так хорошо реагируют на внутривенный циклофосфамид, как кавказцы или азиаты. Для афроамериканцев и латиноамериканцев MMF/микофеноловая кислота (MPA) может быть первым вариантом для индуцирования ремиссии. Точная доза ММФ зависит от клинической ситуации: у пациентов с III/IV классом без образования цитогенных полумесяцев и недоступной почечной патологией без протеинурии и стабильным уровнем креатинина крови Целевая группа считает приемлемой как общую суточную дозу 2 г, так и 3 г, тогда как у пациентов с III/IV классом, образованием цитогенных полумесяцев и у пациентов с протеинурией и недавно значительно повышенным креатинином общая суточная доза должна составлять 3 г более полезны. Есть данные, что МПА и мескалин-натрий в энтеральной оболочке вызывают тошноту и диарею реже, чем ММФ, но это тоже спорный вопрос, и точная эквивалентная доза не установлена. Исследования с использованием других составов ММФ продолжаются. Основная экспертная группа рекомендует, чтобы ММФ и МПА были эквивалентны в вызывании ремиссии при волчаночном нефрите, при этом общая суточная доза 1440-2160 мг МПА приблизительно эквивалентна общей суточной дозе 2000-3000 мг ММФ. Некоторые исследователи предлагают измерять активность ММФ. пиковые концентрации в сыворотке крови (через 1 час после приема одной дозы) и корытообразные концентрации метаболита MPA и направлять лечение SLE. Однако пока нет достаточных данных, чтобы дать рекомендации по мониторингу уровней в крови. Комиссия целевой группы рекомендовала 2 схемы внутривенного введения циклофосфамида: 1) низкодозовый «евро-люпусный» циклофосфамид (500 мг внутривенно каждые 2 недели, всего 6 доз) с последующим ежедневным пероральным приемом азатиоприна (АЗА) или ежедневным пероральным приемом ММФ (уровень доказательности B), и 2) высокодозовый циклофосфамид (уровень доказательности B). циклофосфамид (500-1000 мг/м2 внутривенно один раз в месяц в течение 6 доз), с поддерживающей терапией MMF или AZA (уровень доказательности А) (рис. 2). Предыдущие исследования показали, что 30 месяцев высокодозного внутривенного циклофосфамида (режим «IHI»), начиная с одного раза в месяц в течение 6 доз, а затем ежеквартально в течение 2 лет, более эффективны в предотвращении вспышек заболеваний почек, чем более короткий 6-месячный режим. Однако сегодня все больше схем лечения продолжительностью более 3-6 месяцев плюс поддерживающая терапия AZA или MMF демонстрируют хорошую долгосрочную эффективность. Ограниченные проспективные исследования, сравнивающие ежедневный пероральный циклофосфамид с высокодозной внутривенной терапией, показали сходную эффективность и токсичность. При лечении циклофосфамидом Основная экспертная группа рекомендует низкодозированный внутривенный циклофосфамид «Euro-Lupus» для европеоидов западного или южноевропейского происхождения в Пекине (уровень доказательности B). У пациентов европейского исследования низкая и высокая дозы были эквивалентны по эффективности, а в группе с низкой дозой реже развивались серьезные инфекции. Схемы с низкой и высокой дозой не сравнивались в некавказских этнических группах. 10-летнее наблюдение, в ходе которого сравнивались схемы с низкими и высокими дозами, показало сходную частоту вспышек волчаночного нефрита, конечной стадии болезни почек и повышения уровня креатинина. Комиссия целевой группы рекомендовала внутривенные гормональные удары в высоких дозах (импульсные внутривенные глюкокортикоиды) (500-1000 мг метилпреднизолона 3 раза в день) в сочетании с иммуносупрессивной терапией, затем ежедневные пероральные гормоны (0,5C1 мг/кг/день), затем сужение до минимума, необходимого для контроля заболевания (C Доказательства класса С). Первоначальная индукция ремиссии терапией с помощью гормональных ударов в высоких дозах рекомендуется на основании мнения экспертов; в некоторых недавних проспективных исследованиях при первоначальном лечении применялись гормональные удары в высоких дозах (750 мг/сут метилпреднизолона x 3), в то время как в других — нет. Нет достаточных данных для выработки конкретного подхода к снижению дозы гормонов, поскольку нефрит и внепочечные проявления сильно различаются у разных людей. Последовательных результатов относительно эффективности ежемесячного применения метилпреднизолона по сравнению с ежемесячным внутривенным введением циклофосфамида нет. Результаты долгосрочного исследования показывают, что сочетание ежемесячного внутривенного введения метилпреднизолона и внутривенного циклофосфамида более эффективно, чем только внутривенное введение циклофосфамида. Хотя AZA используется для лечения волчаночного нефрита, комиссия целевой группы не рекомендовала его в качестве препарата выбора для терапии индукции ремиссии. В одном исследовании было показано, что AZA менее эффективен в индуцировании ремиссии, чем циклофосфамид в сочетании со стандартными дозами глюкокортикоидов. В долгосрочной перспективе (1-5 лет лечения) AZA менее эффективен, чем циклофосфамид, в качестве индуктора ремиссии и поддерживающего средства для предотвращения вспышек волчаночного нефрита, а циклофосфамид менее эффективен в замедлении прогрессирования хронической почечной патологии. Группа специалистов рекомендует наблюдать за большинством пациентов в течение 6 месяцев после терапии циклофосфамидом или ММФ-индуцированной ремиссии, прежде чем вносить коррективы в схему лечения, а не корректировать дозу глюкокортикоидов, если нет четких доказательств обострения в течение 3 месяцев (протеинурия или повышение креатинина крови на 50% или более; уровень доказательности А). Недавно проведенный ретроспективный анализ высококачественного исследования, показавшего снижение протеинурии на 25% и/или нормализацию сывороточных уровней C3 и/или C4 у пациентов с волчаночным нефритом после 8 недель терапии циклофосфамидом или MMF-индуцированной ремиссии, продемонстрировал лучший почечный ответ. Аналогично, снижение сывороточного креатинина и протеинурии до 1 г/24 ч через 6 месяцев после лечения свидетельствует о хорошем долгосрочном прогнозе. Примерно у 50% больных СКВ с тяжелым волчаночным нефритом отмечается определенное улучшение показателей почечного заболевания после 6 месяцев лечения ММФ или циклофосфамидом, при этом доля ответивших на лечение увеличивается до 65-80% при 12-24 месяцах лечения. Проблемы фертильности часто беспокоят молодых пациентов с волчаночным нефритом. В одном из обсуждений группа целевой группы рекомендовала ММФ вместо циклофосфамида для пациентов, желающих сохранить фертильность, поскольку высокие дозы циклофосфамида вызывают стойкое бесплодие как у мужчин, так и у женщин (доказательства гонадотоксичности класса А). В одном исследовании у женщин с волчаночным нефритом, получавших высокие дозы циклофосфамида (500-1000 мг/м2 внутривенно в месяц х 6 месяцев, некоторые из них получали лечение ежеквартально в течение еще 18 месяцев), развилась возрастная постоянная аменорея: у 12% в возрасте <25 лет, у 27% в возрасте <30 лет и у 62% в возрасте ≥31 года. Более того, когда женщины в возрасте >25 лет получали высокодозный циклофосфамид в течение 6 месяцев (кумулятивная доза 4,4-10 г), стойкая аменорея возникла у 17% пациенток по сравнению с 64% в группе дополнительного лечения в течение одного квартала. Так, 6 месяцев приема циклофосфамида в высоких дозах внутривенно были связаны со стойким бесплодием у 10% молодых женщин и большей долей у пожилых женщин. 6 месяцев приема циклофосфамида плюс 1 доза в квартал были связаны с большей частотой бесплодия. В исследовании Euro-Lupus Lupus Nephritis менопауза наступила у 4,5% пациентов, получавших низкие дозы (циклофосфамид 500 мг внутривенно каждые 2 недели x 6, кумулятивная доза 3 г), по сравнению с 4,3% в группе высоких доз. Группа целевой группы не располагает известными результатами по использованию лейпролида в качестве метода защиты фертильности у пациентов с SLE, получающих циклофосфамид. Они также заметили, что MMF может быть тератогенным (US FDA Class D). Поэтому терапевт должен быть уверен, что пациентка не беременна, прежде чем назначать MMF или MPA, и должен прекратить прием препарата по крайней мере на 6 недель до попытки беременности.