Обзор
Системная красная волчанка (СКВ) — это аутоиммунное заболевание с множественными аутоантителами, которое затрагивает множество систем и органов во всем организме. Волчаночный нефрит (люпус-нефрит) является наиболее распространенным и серьезным осложнением СКВ. Тяжелые почечные осложнения могут прямо или косвенно влиять на выживаемость людей с SLE. Это заболевание становится одной из основных причин смерти.
[Эпидемиология].
Частота встречаемости волчаночного нефрита варьируется в зависимости от изучаемой этнической группы и различных принятых диагностических критериев. Заболеваемость СКВ значительно выше у женщин, чем у мужчин, в соотношении 8-13:1, но частота поражения почек у мужчин почти такая же, как у женщин. Возраст начала заболевания SLE преимущественно у молодых пациентов, причем более 85% пациентов моложе 55 лет. Около 25%-50% пациентов с SLE имеют значительные почечные осложнения на момент постановки диагноза, и примерно у 60% пациентов с SLE в течение болезни разовьется нефропатия.
[Патогенез].
Хотя многочисленные иммунологические отклонения у пациентов с SLE были отмечены учеными, непосредственная причина SLE остается неясной. В целом, СКВ является нарушением аутотолерантности, вызванным аномалиями в иммунной регуляции. В настоящее время считается, что в основе патогенеза СКВ лежат иммунологические отклонения, генетические факторы, гормональные и факторы окружающей среды.
Клинические проявления]
Почечные проявления СКВ сходны у мужчин и женщин, хотя в основном она поражает женщин. Клинические проявления и степень поражения почек схожи у взрослых и детей. Клинические проявления волчаночного нефрита столь же сложны, как и другие системные проявления. Почечные клинические проявления сопутствуют или следуют за началом SLE и имеют рецидивирующее клиническое течение. Клиническая картина обычно соответствует почечной патологии, но у некоторых пациентов могут наблюдаться более тяжелые сосудистые и тубулоинтерстициальные поражения и менее тяжелые гломерулярные поражения.
Внепочечные клинические проявления волчаночного нефрита сложны и разнообразны, поскольку волчанка является системным заболеванием, которое накапливается в многочисленных органах по всему телу.
Поражения кожи: 55-90% кожи и слизистых оболочек поражаются, включая птероидную эритему, язвы слизистой оболочки полости рта и носа, дискоидную эритему и подострые поражения кожи.
Поражения суставов: наиболее распространенными являются артрит и артралгия, частота которых составляет около 95% и более.
Легочные поражения: наиболее часто встречается плеврит, частота которого составляет около 40-60%, иногда с плевральным выпотом.
Поражения сердечно-сосудистой системы: наиболее распространенным является перикардит. Сердечно-сосудистые сопутствующие заболевания клинически проявляются у 1 из 4 пациентов, а частота вскрытий достигает 2 из 3.
Неврологические поражения: Неврологические поражения клинически разнообразны, и их бывает трудно отличить от неврологических симптомов, связанных с гормонами. Они включают когнитивные нарушения, головные боли, измененное состояние сознания (от ригидности до комы), судороги, инсульты, неврит зрительного нерва и периферическую нейропатию.
Гематологические осложнения: Гематологические осложнения, включая лимфаденопатию, могут поражать до 50% пациентов с SLE. Почти у половины пациентов наблюдается анемия, проявляющаяся в виде гемолитической анемии и положительного прямого теста Кумбса.
(Вспомогательные тесты]
(1) Обычный анализ крови: около 80% пациентов имеют умеренную анемию, ортоцитарную ортопигментированную анемию. Около 50% пациентов имеют снижение лейкоцитов, обычно ниже 4×109/л, особенно явно выражена лимфоцитопения. Около 20% пациентов имеют умеренное снижение тромбоцитов, но некоторые могут быть ниже 30×109/л. Около 25% пациентов имеют снижение клеток цельной крови. Тест Кумбса у некоторых пациентов положительный, что указывает на гемолитическую анемию.
(2) Осадкообразование в крови: примерно у 90% пациентов значительно повышено осадкообразование в крови.
(3) Электрофорез сывороточных белков: сывороточный гамма-глобулин или альфа-2 или бета-глобулин повышается во время активной фазы и возвращается к норме после лечения.
(4) Измерение иммуноглобулинов и комплемента в сыворотке крови: IgA, IgG и IgM могут быть повышены. Сывороточный общий комплемент CH50 снижается, C3, C1q и C4 снижаются, особенно C3 может быть значительно снижен во время волчанки. Уровень комплемента отрицательно коррелирует с активностью волчанки. Диагноз SLE устанавливается на 100%, если у пациента положительный результат на антитела к ДНК в сыворотке крови и снижение уровня комплемента С3. Обычно уровни С3 и С4 снижаются до появления клинически значимых изменений, и общее снижение уровня комплемента является более клинически значимым, чем снижение только С3 или часто только С4. Напротив, восстановление уровня комплемента часто указывает на улучшение состояния почек. Криоглобулинемия предполагает образование комплексов иммуноглобулинов.
(5) Анализ на аутоантитела.
Профиль антинуклеарных антител в плазме: клинически чувствительный скрининговый тест на СКВ. титры ≥1:10 считаются положительными, а >1:20 — клинически значимыми. титры выше 1:40 специфичны для диагноза волчаночного нефрита. чувствительность профиля антител ANA >90%, а специфичность >70%. титры антител ANA не связаны с тяжестью заболевания почек.
Антитела анти-ds-DNA: специфичны для диагностики SLE, но менее чувствительны, примерно 3/4 больных активной формой SLE являются положительными при первой диагностике. Антитела анти-ds-DNA напрямую связаны с активностью заболевания и прогнозом.
Анти-Sm и анти-Rib антитела: Это отличительные антитела SLE, которые могут быть специфичными на 99%, но не указывают на активность заболевания.
Анти-RNP антитела: наблюдаются у 26-45% пациентов с SLE. У пациентов с положительными анти-RNP антителами часто наблюдается феномен Рейно.
Антигистоновые антитела: положительны у 50-70% пациентов с антигистоновыми антителами с хорошей специфичностью, иногда наблюдаются при ревматоидном артрите и сухом синдроме.
Анти-Ро/Серум амилоид А (SSA) антитела и анти-Ро/SSB аутоантитела: Анти-Ро/SSA антитела — это аутоантитела, направленные против белковых компонентов цитоплазматической РНК, с частотой позитивности 25-30%. Анти-Ro/SSB аутоантитела — это аутоантитела, направленные против ядерных RNP, с частотой положительных результатов 5-15%.
Ревматоидный фактор: 20-30% пациентов с SLE положительны на РА фактор, но это неспецифический показатель.
Другие антитела: SLE также часто сочетается с различными аутоантителами, такими как антиэритроцитарные антитела при гемолитической анемии и позитивность ANCA при некротизирующем васкулите.
(6) Положительные волчаночные клетки возникают вследствие сенсибилизации и разрушения лейкоцитов крови антинуклеарными антителами и т.д., высвобождая ядро, которое в свою очередь фагоцитируется многоядерными лейкоцитами.
(7) Повышенное содержание ФДП Повышенное содержание продуктов деградации фибрина в крови и моче.
(8) Ложноположительный серологический тест на сифилис при венерологическом обследовании.
[Патология почек].
Патологическая типизация волчаночного нефрита (ISN/RPS, 2003) Тип I Минимальный мезангиальный волчаночный нефрит (Класс Ⅰ, Минимальный мезангиальный волчаночный нефрит) с нормальными гломерулами при световой микроскопии, но иммунофлуоресценция (и/или электронная микроскопия) показывает отложения иммунных комплексов Тип II Мезангиальный пролиферативный волчаночный нефрит (Класс Ⅱ, Мезангиальный пролиферативный волчаночный нефрит). Пролиферативный волчаночный нефрит (класс II, мезангиальный пролиферативный волчаночный нефрит) представляет собой легкую гиперплазию тилакоидных клеток отдельно или с гиперплазией тилакоидной стромы, с расширением тилакоидной зоны и отложением иммунных комплексов в тилакоидной зоне. Очаговые субэндотелиальные отложения иммунных комплексов с гиперплазией тилакоидов или без нее наблюдаются при активных или неактивных поражениях, сегментарных или гломерулярных пролиферативных поражениях или образовании полумесяцев, но в процесс вовлечено менее 50% всех гломерул.
III (A) Активные поражения: очаговый гиперпластический волчаночный нефрит *III (A/C) Активные и хронические поражения: очаговый гиперпластический и склерозирующий волчаночный нефрит III (C) Хронические неактивные поражения с гломерулосклерозом: очаговый склерозирующий волчаночный нефрит ** Доля гломерул с активными и склерозирующими поражениями должна быть указана с учетом тубулярной атрофии, инфильтрации и фиброза почечных интерстициальных клеток, склероза почечных сосудов и других сосудистых поражений. Тяжесть (легкая, умеренная или тяжелая) и доля поражений Диффузный волчаночный нефрит IV типа (класс Ⅳ, диффузный волчаночный нефрит) Активные или неактивные поражения, представленные в виде диффузных сегментарных или глобулярных внутригломерулярных пролиферативных поражений, или образования полумесяцев, вовлекающих более 50% всех гломерул, с диффузными субэндотелиальными отложениями иммунных комплексов с или без гиперплазии тилакоидов. Существует два подтипа: (IV-S) волчаночный нефрит: сегментарное поражение более 50% гломерул; и (IV-G) волчаночный нефрит: глобулярное поражение более 50% гломерул.
Мягкий или неклеточный пролиферативный волчаночный нефрит с диффузными платиноподобными поражениями также классифицируется как IV тип диффузного волчаночного нефрита IV-S (A) Активное поражение: диффузный сегментарный пролиферативный волчаночный нефрит *IV-G (A) Активное поражение: диффузный глобулярный пролиферативный волчаночный нефрит IV-S (A/G) Активное и хроническое поражение: диффузный сегментарный пролиферативный и склерозирующий волчаночный нефрит IV -G (A/G) Активные и хронические поражения: диффузная сфероидная гиперплазия и склерозирующий волчаночный нефрит IV-S (C) Хронические неактивные поражения со склерозом: диффузный сегментарный склерозирующий волчаночный нефрит ** IV-G (C) Хронические неактивные поражения со склерозом: диффузный сфероидный склерозирующий волчаночный нефрит следует указать долю гломерул с активными и склеротическими поражениями следует указать тубулярную атрофию, почечные интерстициальные клетки Тяжесть (легкая, умеренная, тяжелая) и доля мембранозного волчаночного нефрита V типа (класс V, мембранозный волчаночный нефрит) с диффузным утолщением гломерулярной базовой мембраны и видимыми глобулярными или сегментарными субэпителиальными отложениями иммунных комплексов с гиперплазией тилакоидов или без нее. Волчаночный нефрит V типа может сочетаться с поражениями III или IV типа, тогда следует ставить комбинированный диагноз, например, III+V, IV+V и т.д., и может перейти в склерозирующий волчаночный нефрит VI типа Тяжелый склерозирующий волчаночный нефрит VI типа (класс Ⅵ, продвинутый склерозирующий волчаночный нефрит) Более 90% гломерул имеют шаровидный склероз и больше не имеют активных поражений* Активные поражения. Гломерулярная интракапиллярная гиперплазия, умеренная или тяжелая гиперплазия тилакоидов, гиперплазия мембран, фибриноидный некроз, образование клеточных или ячеистых фиброзных полумесяцев, лейкоцитарная инфильтрация, фрагментация ядер, массивные субэндотелиальные отложения иммунных комплексов и образование платиноподобных структур, микротромбоз, инфильтрация единичных ядросодержащих клеток в почечном интерстиции, фибриноидный некроз стенки почечных сосудов; ** неактивные или хронические поражения: диффузное утолщение гломерулярной базовой мембраны, фибриноидный некроз стенки почечных сосудов гломерулярный сегментарный или глобулярный склероз, образование фиброзных полумесяцев, тубулярная атрофия, интерстициальный фиброз, склероз почечных сосудов
[Расчет индекса активности и хроничности].
Однако иммуносупрессия может уменьшить патологические изменения. Однако патологическое снижение не равнозначно клиническому улучшению. Некоторые хронические поражения, такие как гломерулосклероз, атрофия канальцев и интерстициальный фиброз, необратимы и продолжают прогрессировать даже после купирования активных поражений, таких как некроз или пролиферация.
Чаще всего используется индекс активности Остина (0-24 балла) внутрикапиллярная гиперплазия 0-3 лейкоцитарная инфильтрация 0-3 субэндотелиальное отложение гиалинового материала 0-3 фибриноидный некроз/ядерная фрагментация 0-6 клеточный полумесяц 0-6 интерстициальное образование полумесяца 0-3 индекс хроничности (0-12 баллов) гломерулосклероз 0-3 фиброзный полумесяц 0-3 тубулярный Атрофия 0-3 Интерстициальный фиброз 0-3 Согласно этой системе подсчета баллов, активные поражения включают шесть пунктов: внутригломерулярная гиперплазия капилляров, внутригломерулярная инфильтрация нейтрофильными лейкоцитами, феномен платинового уха и гиалиновый тромбоз, ядерная фрагментация и фибриноидный некроз, клеточный полумесяц и интерстициальная воспалительная реакция. Каждый пункт оценивается в 0-3 балла, итого 24 балла. Гломерулярные поражения (интракапиллярная гиперплазия, феномен платинового уха, гиалиновый тромбоз, ядерная фрагментация и фибриноидный некроз, клеточный полумесяц) оцениваются следующим образом: 0 — нет поражения; 1+ менее 25% гломерулярного поражения; 2+ 25%-50% гломерулярного поражения; 3+ более 50% гломерулярного поражения. Нейтрофильная инфильтрация определяется как количество лейкоцитов более 2 на гломерулу, оценивается по легкой, умеренной и тяжелой степени, 1, 2 и 3 соответственно. Фибриноидный некроз и клеточный полумесяц удваивали оценку из-за их высокого прогностического влияния. Интерстициальное воспаление оценивается в 0, 1, 2 и 3 балла в соответствии со степенью отсутствия, легкой, умеренной и тяжелой соответственно. Баллы индекса хроничности для сегментарного или глобулярного гломерулосклероза и фиброзного полумесяца, если менее 25% гломерул подвержены накоплению 1+, 25%-50% гломерул подвержены накоплению 2+ и более 50% — накоплению 3+. Тубулярная атрофия и интерстициальный фиброз оценивались по легкой, умеренной и тяжелой степени, 1, 2 и 3 соответственно.
Используя эти критерии оценки, Остин и др. обнаружили, что индекс AI умеренно указывает на почечный прогноз, при этом 10-летняя почечная выживаемость составила 60% у пациентов с индексом AI более 12, но ни одно из активных поражений само по себе не предсказывает почечный прогноз. Напротив, индекс CI более значим с точки зрения почечного прогноза, чем индекс AI; показатель CI, равный 1, ассоциируется с 10-летней почечной выживаемостью 100%, показатель 2-3 — с 68%, а показатель >4 — только с 32%. Это говорит о том, что даже низкий индекс хроничности может свидетельствовать о плохом прогнозе. Более того, каждый показатель хронического заболевания свидетельствует о прогнозе, особенно почечная тубулярная атрофия.
[Диагностика и дифференциальная диагностика].
Диагностические критерии для SLE.
В настоящее время широко используются критерии Американской ассоциации ревматизма 1982 года, состоящие из 11 пунктов.
(1) Щечная эритема Неподвижная эритема по всей щеке или над кожей, часто без вовлечения носогубных складок.
(2) Дискоидная волчанка Восходящая эритематозная бляшка, покрытая кератинизированными чешуйками и фолликулярными пробками, с атрофическим рубцеванием в старых очагах.
(3) Фоточувствительность Раздражение кожи, вызванное воздействием солнечного света.
(4) Язвы в полости рта Безболезненные язвы в полости рта или носа.
(5) Неэрозивный артрит Вовлечение 2 или более периферических суставов с болью в суставе или сочится.
(6) Плазмацитит Плеврит: боль в груди, шум трения плевры или плевральный выпот Перикардит: аномальная электрокардиограмма, шум трения перикарда или перикардиальный выпот
(7) Почечные поражения Протеинурия: >0,5 г/л или >+++. Тубулярный рисунок: видны эритроциты, гемоглобин, гранулярный тубулярный рисунок или смешанный тубулярный рисунок.
(8) Неврологические отклонения Судороги: не вызваны наркотиками или нарушениями обмена веществ, такими как уремия, кетоацидоз или электролитные нарушения Психоз: не вызван наркотиками или нарушениями обмена веществ, такими как уремия, кетоацидоз или электролитные нарушения
(9) Гематологические отклонения Гемолитическая анемия с ретикулоцитозом Лейкопения.