Саркоидоз (узелковая болезнь) — это гранулематозное заболевание с мультисистемным и полиорганным поражением. Он часто поражает легкие, двусторонние хиларные лимфатические узлы, и более 90% клинических изменений приходится на легкие, затем следуют поражения кожи и глаз, и в процесс могут быть вовлечены практически все органы тела, включая поверхностные лимфатические узлы, печень, селезенку, почки, костный мозг, нервную систему и сердце. Это самоограничивающееся заболевание с преимущественно хорошим прогнозом и тенденцией к спонтанной ремиссии.
Распространенность узелкового заболевания значительно варьируется по всему миру, чаще встречается в более холодных регионах и странах и реже в тропиках. В Швеции отмечается самая высокая ежегодная заболеваемость — 64/100 000, а фактическая распространенность при вскрытии может составлять 267/100 000-641/100 000. В других регионах Северной Европы ежегодные показатели заболеваемости составляют 17,6/100 000 — 200 000/100 000. В Соединенных Штатах ежегодная заболеваемость составляет 11/100 000-40/100 000, с преобладанием чернокожих. В Японии в 1990 году было зарегистрировано 3106 случаев заболевания, начиная с 1912 года, а в Китае первый случай заболевания был зарегистрирован в 1958 году, и к 1991 году по всей стране было зарегистрировано более 400 случаев заболевания.
Узелковая болезнь чаще всего встречается у людей молодого и среднего возраста, но может также поражать детей и пожилых людей. Согласно статистике, 55,4% от общего числа пациентов составляют люди в возрасте от 20 до 40 лет, 12,9% — моложе 19 лет и 8,3% — старше 60 лет. Средний возраст начала заболевания в Китае составляет 38,5 лет, 55,6 процента — в возрасте 30-49 лет. Заболеваемость примерно одинакова у мужчин и женщин, причем женщин немного больше, чем мужчин (7:5 женщины:мужчины), а чернокожих женщин в два раза больше, чем мужчин.
Этиология и патогенез.
Этиология и патогенез: Этиология неизвестна. Наблюдались инфекционные факторы (например, бактерии, вирусы, микоплазмы, грибки и т.д.), но окончательных выводов сделано не было. Генетические факторы также изучались и не были подтверждены. В последние годы некоторые авторы обнаружили 50-процентный уровень позитивности ДНК Mycobacterium tuberculosis у пациентов с узелковым заболеванием методом ПЦР, тем самым предположив, что узелковое заболевание является результатом инвазии тканей Mycobacterium bovis, однако многие эксперименты не подтвердили этот тезис. В настоящее время большинство людей считают, что дисфункциональный клеточный и гуморальный иммунитет играют важную роль в патогенезе узелкового заболевания. Макрофаги (Am) и клетки Т4 активируются в альвеолах в ответ на стимуляцию (определенным) антигеном, вызывающим узелки. Активированный Am выделяет интерлейкин-1 (IL-1), мощный лимфокин, который стимулирует высвобождение IL-2 из лимфоцитов, размножает клетки T4 и, в ответ на лимфокины, активирует B-лимфоциты. Высвобождение иммуноглобулинов и гиперфункция аутоантител. Активированные лимфоциты выделяют хемокины моноцитов, ингибирующие факторы лейкоцитов и ингибирующие факторы миграции макрофагов. Хемокины моноцитов вызывают постоянный поток моноцитов из периферической крови, которые накапливаются в альвеолярном интерстиции, причем внутриальвеолярные концентрации примерно в 25 раз выше, чем в крови при туберкулезе. В присутствии множества неизвестных антигенов и медиаторов Т-лимфоциты, моноциты и макрофаги инфильтрируют альвеолы, формируя раннюю стадию туберкулеза — стадию альвеолита. По мере прогрессирования поражения клеточный компонент альвеолита уменьшается, а макрофаг-производные эпителиоидные клетки постепенно увеличиваются, и в ответ на синтез и секрецию ими гранулема-инцитирующего фактора и т.д. постепенно развивается типичная неказеифицированная гранулема узелкового заболевания. На более поздней стадии фибронектин (Fn), выделяемый макрофагами, привлекает большое количество фибробластов (Fb) и вызывает их адгезию к внеклеточному матриксу, что вместе с фактором роста фибробластов (GFF), выделяемым макрофагами, увеличивает количество фибробластов. Это сопровождается дальнейшим уменьшением количества воспалительных и иммунных клеток, что приводит к обширному фиброзу легких.
В заключение можно сказать, что узелковая болезнь является результатом взаимодействия между неизвестными антигенами и клеточными и гуморальными иммунными функциями организма. Благодаря индивидуальным различиям (возраст, пол, раса, генетические факторы, гормоны, HLA) и модуляции иммунного ответа антителами, в зависимости от состояния дисбаланса между продуцируемыми промоторными и антагонистическими факторами, определяется развитие и регрессия гранулемы, демонстрируя различные патологические состояния узелкового заболевания и тенденцию к естественной ремиссии.
Патология: гранулемы при узелковом заболевании выглядят на гистологических срезах как скопления дерматобластов с многоядерными макрофагами в окружении лимфоцитов без казеозных поражений (Рисунок 2-11-1). В везикулярной пульпе макрофагов наблюдаются включения, такие как овальные тельца Шаумана, бифокальные кристаллы и астероидные тельца. Начальное поражение при туберкулезе легких характеризуется обширным альвеолитом с инфильтрацией моноцитами, макрофагами и лимфоцитами, вовлекающей альвеолярную стенку и интерстиций. И альвеолит, и гранулемы могут рассосаться сами по себе. В хронической стадии, однако, фибробласты, окружающие гранулему, становятся коллагенизированными и стекловидными, превращаясь в неспецифический фиброз. Гистоморфологический вид гранулемы не является характерным и может наблюдаться при микобактериальных и грибковых инфекциях, или как реакция тканей на инородные тела или травму, или при бериллиевой болезни, сифилисе III стадии, лимфоме и экзогенном аллергическом альвеолите, и их следует дифференцировать. Однако одни и те же гистологические поражения, наблюдаемые в нескольких органах, в сочетании с клиническими данными могут привести к диагностике заболевания.
Клинические проявления.
Клинические проявления узелкового заболевания варьируются в зависимости от срочности его начала и количества вовлеченных органов. На ранних стадиях внутригрудного узелкового заболевания часто отсутствуют явные симптомы и признаки. Иногда наблюдается кашель с небольшим количеством мокроты, иногда — небольшое кровохарканье; могут наблюдаться недомогание, лихорадка, ночная потливость, потеря аппетита и снижение веса. При обширных поражениях могут возникать стеснение в груди, одышка и даже цианоз. Это может усугубляться сопутствующей инфекцией, эмфиземой, бронхоэктазами или легочным пороком сердца. Если узелковое заболевание поражает и другие органы, могут возникнуть соответствующие признаки и симптомы. Наиболее распространенная форма — узловатая эритема, чаще всего на лице, шее, плечах или конечностях. Существует также пернициозная волчанка, макулопапулезная сыпь и папулы. Иногда обнаруживаются подкожные узелки. Инвазия кожи головы может привести к выпадению волос. Повреждение кожи может возникнуть примерно у 30% пациентов. Глазные повреждения могут возникать примерно в 15% случаев и могут включать иридоциклит, острый увеит и кератоконъюнктивит. Может наблюдаться глазная боль, затуманенное зрение и застой цилиарного тела. У некоторых пациентов наблюдается гепатомегалия и/или спленомегалия, с умеренным повышением билирубина и повышением щелочной фосфатазы, или с печеночной недостаточностью. Средостение и поверхностные лимфатические узлы часто инвазированы и увеличены. Если в процесс вовлечены суставы, кости и мышцы, может наблюдаться полиартрит, а на рентгенограмме можно увидеть множественные мелкие кистозные дефекты костей (костные кисты) в коротких костях конечностей, кистей и стоп. Мышечные гранулемы могут вызывать локальный отек и боль. Нервная система вовлекается в процесс примерно в 50% случаев, а симптомы заболевания разнообразны. Могут быть такие клинические проявления, как паралич церебральных нервов, нейромиопатия, внутримозговые окклюзионные поражения и менингит. При вовлечении миокарда в процесс могут наблюдаться аритмии и даже сердечная недостаточность, а примерно в 5% случаев в процесс вовлекается сердце. Также может наблюдаться перикардиальный выпот. Узелковая болезнь может нарушать обмен кальция, что приводит к повышению содержания кальция в крови и моче, в результате чего в почках откладывается кальций и образуются почечные камни. Вовлечение гипофиза может привести к мочекаменной болезни, а при поражении нижнего отдела зрительного таламуса может возникнуть гиперлактация и повышение лактотропина в сыворотке крови. Вовлечение околоушной железы, миндалин, гортани, щитовидной железы, надпочечников, поджелудочной железы, желудка и репродуктивной системы может вызывать признаки и симптомы, но встречается реже.
Узелковая болезнь может поражать один орган или несколько органов одновременно.
Лабораторные исследования.
I. Анализы крови
Во время прогрессирующей фазы активности могут наблюдаться лейкопения, анемия и повышенная седиментация. Глобулин в сыворотке крови частично повышен примерно у 1/2 пациентов, причем чаще встречается повышение IgG, затем IgG и реже IgM. Снижается уровень альбумина в плазме крови. Повышается содержание кальция в крови, мочевой кислоты в сыворотке крови и щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Активность ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в сыворотке крови повышается в острой фазе (нормальное значение 17,6-34 мкМл) и является диагностически информативной. Рецептор интерлейкина-2 (IL-2R) и растворимый рецептор интерлейкина-2 (sIL -2R) повышены и имеют большее значение в диагностике узлового заболевания. Повышение a1-антитрипсина, лизоцима, ß2-микроглобулина (ß2-МГ), сывороточной аденозиндегидрогеназы (АДА) и фибронектина (Фн) также может быть повышенным и является клинически информативным.
Туберкулиновая проба
Около 2/3 пациентов с узелками не реагируют на кожную пробу с 100 ЕД туберкулина или реагируют очень слабо.
Тест на антиген Квейма
В качестве антигена используется 1:10 физиологическая суспензия ткани лимфатического узла или селезенки от пациента с острым узелком. Через 10 дней на месте инъекции появляется пурпурная папула, которая через 4-6 недель разрастается до 3-8 мм и образует гранулему, что является положительной реакцией. Кожа с положительной реакцией иссекается для тканевой диагностики, при этом процент положительных результатов составляет около 75-85%. Существует 2-5% ложноположительных реакций. Поскольку стандартного антигена не существует, его применение ограничено и в последние годы постепенно исключается.
Биопсия
Диагноз может быть поставлен путем взятия на патологическое исследование поражений кожи, лимфатических узлов, жировых подушечек передней косой мышцы и мышц. Множественные биопсии тканей, взятые из разных областей, могут увеличить положительный диагностический процент.
V. Исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости
Исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) у пациентов с туберкулезом показывает значительное увеличение количества лимфоцитов и полиморфноядерных лейкоцитов, в основном Т-лимфоцитов, а также значительное увеличение соотношения CD4+ и CD4+/CD8+ в фазе альвеолита. В БАЛФ повышены IgG и IgA, особенно IgG1 и IgG3. Если процент лимфоцитов в общем количестве эффекторных клеток легких превышает 28%, то сообщается, что поражение является активным.
VI. Трансфибриллярная бронхоскопическая биопсия легких (ТФБЛ)
Положительная частота TBLB при узловой болезни может составлять 63%-97%, с очень низкой положительной частотой при стадии 0, более 50% положительной при стадии I и более высокой положительной частотой при стадиях II и III.
VII. рентгеновское исследование
Аномальная рентгенограмма грудной клетки часто является основной находкой при узелковом заболевании, причем более чем у 90% пациентов имеются изменения на рентгенограмме грудной клетки. В 1961 году Скандинг разделил узелковую болезнь на четыре стадии (стадии 1-4), а позднее — на пять стадий (стадии 0, 1-4). Стадия Сильцбаха все еще более распространена, и эта классификация также используется в Китае.
Стадия 0 Отрицательный рентген легких с чистыми легкими.
Стадия I Увеличенные хиларные и/или медиастинальные лимфатические узлы с обеих сторон, часто с увеличением правого паратрахеального лимфатического узла, что составляет приблизительно 51% случаев.
Стадия II Увеличенные подколенные лимфатические узлы с легочными инфильтратами. Легочные поражения широко и симметрично распределены с обеих сторон и выглядят как узелковые, точечные или флоккулентные тени размером 1-3 мм. В некоторых случаях они могут быть распределены на одном легком или в определенных сегментах легкого. Поражения могут постепенно рассасываться в течение года или развиваться в интерстициальный фиброз легких примерно в 25% случаев.
Стадия III Инфильтрация или фиброз легких без увеличения илеарных лимфатических узлов наблюдается примерно в 15% случаев.
Приведенное выше представление стадий не указывает на последовательность в развитии узелкового заболевания, и стадия III не обязательно следует за стадией II.
VIII. Компьютерная томография (КТ) грудной клетки
Правильный диагноз узелкового заболевания по обычной рентгенограмме грудной клетки составляет всего 50%, и даже у 9,6% людей с нормальной рентгенограммой грудной клетки проводится биопсия легких по поводу узелкового заболевания. Поэтому в последние годы КТ широко используется для диагностики узелковых заболеваний. Он может дать более точную оценку типа узелкового заболевания, степени интерстициального поражения легких и увеличения лимфатических узлов. В частности, тонкослойная КТ высокого разрешения является более точной для диагностики интерстициальных поражений легких, при этом толщина слоя составляет 1-2 мм.
IX. Сканирование легких с 67-галлием (67Ga)
Поглощение 67Ga гранулематозными активными макрофагами значительно повышено. Гранулематозные поражения внутрилегочных узлов и илеарных лимфатических узлов могут быть выявлены с помощью 67Ga, что может помочь в диагностике, но не является специфичным.
Диагностика и дифференциальная диагностика.
Диагностика: Диагноз узелкового заболевания устанавливается на основании клинических признаков и симптомов и биопсии тканей, за исключением других гранулематозных заболеваний. Диагностические критерии могут быть обобщены следующим образом: (i) симметричное увеличение двусторонних хиларных и медиастинальных лимфатических узлов с или без внутрилегочной сетки, узелковых или листовидных теней при визуализации грудной клетки; (ii) неказеифицированная некротизирующая гранулема с отрицательным антацидным окрашиванием, подтвержденная гистологической биопсией; (iii) повышенная активность SACE или SL; (iv) высокий уровень sIL-2R в сыворотке или БАЛФ; (v) положительный старый туберкулин (OT) или тест PPD. или слабоположительный; (6) >10% лимфоцитов в БАЛФ и соотношение CD4+/CD8+ ≥3; (7) гиперкальциемия, гиперкальциемия; (8) положительный тест Квейма; (9) исключение туберкулеза или другого гранулематозного заболевания. Из вышеперечисленных девяти условий ①, ② и ③ являются первичными, а остальные — вторичными.
Дифференциальный диагноз.
Его следует дифференцировать от следующих заболеваний.
I. Туберкулез подколенных лимфатических узлов
Пациенты молоды, в основном в возрасте до 20 лет, и часто имеют симптомы токсикоза низкой степени тяжести, положительный туберкулиновый тест и увеличенные хиларные лимфатические узлы, которые обычно односторонние и иногда кальцифицированные. Может быть видно первичное поражение легких.
II. Лимфома
Общие системные симптомы включают лихорадку, истощение и анемию, поражение плевры, плевральный выпот и асимметричное увеличение внутригрудных лимфатических узлов, часто с вовлечением верхнего средостения, субксифоидальных и медиастинальных лимфатических узлов. Сдавление средостения может привести к синдрому обструкции верхней полой вены. Это можно дифференцировать с помощью других анализов и биопсии.
Метастатические опухоли холмистой части легкого
Как рак легкого, так и внелегочная карцинома, метастазирующая в илеарные лимфатические узлы, имеют соответствующие симптомы и признаки, и дальнейшее обследование предполагаемого первичного очага может помочь их дифференцировать.
Другие виды саркоидоза
Гранулемы, обусловленные, например, экзогенным альвеолитом, бериллиевой болезнью, силикозом, инфекционными и химическими факторами, следует дифференцировать от узелкового заболевания и судить о них на основании комплексного анализа в сочетании с клиническими данными и соответствующими исследованиями.
Лечение.
Поскольку у большинства пациентов болезнь может разрешиться самостоятельно, пациенты со стабильным, бессимптомным заболеванием не нуждаются в лечении. Пациенты II и III стадии с явными симптомами и внегрудным узелковым заболеванием, таким как глазное узелковое заболевание, инвазия узелкового заболевания в нервную систему, поражение кожи и миокарда, стойкое повышение уровня кальция в крови и моче и значительное повышение уровня САКЭ могут быть пролечены гормональной терапией. Преднизон обычно используется в дозе 30-60 мг в день, принимаемой перорально (или в разделенных дозах), и постепенно снижается до 15-30 мг в день через 4 недели, с поддерживающей дозой 5-10 мг в день в течение года или дольше. При длительном применении глюкокортикоидов следует внимательно следить за побочными эффектами гормона, после чего проводить лечение хлорохином, метотрексатом, азатиоприном и др.
Любые препараты, которые могут вызвать повышение уровня кальция в крови или моче, например, витамин D, перечислены в списке противопоказаний.
Профилактика прогнозов.
Относится к состоянию узелкового заболевания. Прогноз лучше в острых случаях при лечении или спонтанной ремиссии, и хуже в хронических прогрессирующих случаях с множественной инвазией органов, функциональными нарушениями, обширным фиброзом легких или острой инфекцией. Причиной смерти часто является легочная болезнь сердца или вторжение в сердечную мышцу или мозг. В среднем, 34% случаев полностью выздоровели, 30% улучшились, 20% остались без изменений, и по 8% ухудшились и умерли в течение 5 лет наблюдения.
Профилактика, основанная на здравом смысле.
Пациенты должны сначала обрести уверенность и терпение в своем лечении. Большинство случаев этого заболевания поддаются лечению или переходят в стадию естественной ремиссии, но процесс восстановления часто занимает несколько лет. Важно защищать глаза, кожу и суставы, чтобы предотвратить усугубление повреждений в этих областях; профилактика респираторных инфекций может уменьшить повреждения легких.