Паратиреоидный гормон (ПТГ) является основным гормоном, регулирующим обмен кальция и фосфора и поддерживающим гомеостаз кальция в организме. Его периферический метаболизм происходит в основном в почках, костях и печени, и действует непосредственно на кости и почки, нацеливаясь на остеобласты и тубулярные клетки почек. На мембранах остеобластов имеются рецепторы ПТГ, которые связывают фрагменты ПТГ1-84 и ПТГ1-34, и считается, что кость преимущественно принимает ПТГ1-34 и быстро реагирует на него. Также существуют рецепторы для обоих пептидных фрагментов на мембранах почечных канальцевых клеток, которые связывают PTH1-84 и PTH1-34 и могут реабсорбироваться, где PTH1-84 может быть опосредованно. Печень не является основной тканью-мишенью для ПТГ, она только принимает ПТГ1-34 и является основным местом его деградации на амино- и карбокситермины. Действие ПТГ на кости заключается, с одной стороны, в увеличении числа и жизнеспособности остеокластов, способствующих резорбции кости и высвобождению Ca2+ и P3+ в кровь, и, с другой стороны, в увеличении числа остеобластов и способствующих высвобождению факторов роста кости из остеокластов, что способствует формированию кости, на чем основано столь обсуждаемое действие ПТГ при лечении остеопороза. действие ПТГ на почки заключается в том, что в проксимальном канальце для Ca2+ реабсорбции, стимулируя активность 1a гидроксилазы и превращение 25(OH)VitD3 в активный 1,25(OH)2VitD3, тем самым увеличивая всасывание Ca2+ в двенадцатиперстной кишке и тонком кишечнике и повышая концентрацию кальция в крови. В последнее время растет интерес к взаимосвязи между ПТГ и остеопорозом, и в литературе появилось несколько сообщений о лечении остеопороза ПТГ. 1. Обоснование лечения остеопороза ПТГ Остеопороз является распространенным заболеванием костного метаболизма. С развитием экономики и увеличением продолжительности жизни человека остеопороз становится все более серьезной глобальной проблемой здравоохранения, а остеопоротические переломы — заболеванием с высокой заболеваемостью и смертностью среди пожилого населения во многих странах мира, серьезно угрожающим здоровью людей и известным как «тихая эпидемия». Профилактика и лечение этого заболевания являются общей заботой медицинского сообщества, но из-за его многочисленных причин и сложного патогенеза поиск рационального и эффективного пути лечения все больше привлекает внимание эндокринологов. Prank и др. заметили, что секреция ПТГ у нормальных людей носит временный характер. Одна из них — изменчивость кинетического состояния секреции ПТГ от минуты к минуте, основная роль этой фазы заключается в регуляции гомеостаза кальция. Другая — высокая стабильность состояния секреции ПТГ, т.е. регулярность количества секреций в день и количества каждой секреции, основная роль этой фазы — поддержание нормальной костной массы и костного метаболического баланса. У нормальных людей изменчивость концентрации ПТГ в плазме крови во время восстановления костей предотвращает снижение регуляции сродства ПТГ к рецепторам ПТГ, а переход от изменчивости к высокой степени регулярности секреции ПТГ поддерживает физиологический баланс между резорбцией и формированием костей, тогда как у пациентов с остеопорозом ПТГ секретируется бессистемно, вызывая дисбаланс между формированием и резорбцией костей, что приводит к потере костной ткани и структурным изменениям. Это позволяет предположить, что изменения в способе секреции ПТГ могут быть одной из основных причин остеопороза. В целом, лечение остеопороза должно начинаться с двух аспектов, первый — это использование ингибиторов остеокластов, таких как известные дифосфонаты, эстроген и кальцитонин, которые могут замедлить или подавить активность остеокластов слишком сильно, чтобы предотвратить развитие остеопороза, но эти агенты не могут стимулировать остеокласты для производства новой прочной кости, т.е. они не могут восстановить поврежденную кость, а только замедлить скорость резорбции кости. Другим аспектом является использование стимуляторов костеобразования, таких как фтористые препараты и ПТГ, но ПТГ отличается от фтористых препаратов тем, что кость, образованная при стимуляции ПТГ, является нормальной. Поэтому ПТГ считается наиболее эффективным из таких препаратов, а на самом деле ПТГ был открыт еще в 1930-х годах этого века, но не привлек к себе внимания. В последнее десятилетие большое количество исследований на животных и клинических исследований показали, что ПТГ, отдельно или в комбинации, является новым способом увеличения костной массы, улучшения качества костей и лечения остеопороза. Ejersted и др. сообщили, что ПТГ обладает пролиферативным действием на кости. Toromanoff и др. экспериментально показали, что: после введения ПТГ самкам крыс с остеопорозом общее количество кальция в организме крыс вернулось к нормальному уровню, а ежедневные инъекции человеческого (ч.) PTH1-34 дозозависимо увеличивал содержание кальция в костях и сухой вес у крыс с дезовализацией и дефицитом витамина D, корректируя потерю костной ткани и способствуя ее формированию. Более того, его действие превосходило действие эстрогена, дифосфонатов и препаратов фтора. В Китае Bai Xiuying и др. также обнаружили, что ПТГ действительно способствует пролиферации костеподобных клеток в ходе многоуровневых и разноуровневых лабораторных исследований. Внутриклеточный путь передачи сообщений, посредством которого ПТГ способствует пролиферации и дифференцировке остеоидных клеток, изучен недостаточно хорошо. Одни предполагают, что сигнал пролиферации передается через аденилатциклазу/протеинкиназу А, другие — через фосфолипазу С/протеинкиназу С. Риксон и др. предположили, что клеточный механизм, посредством которого ПТГ стимулирует рост костей, заключается в том, что ПТГ связывается с низкоаффинной областью рецептора ПТГ в остеобластах, тем самым активируя протеинкиназу. ПТГ стимулирует остеобласты, содержащие рецептор ПТГ, к аутокринной и паракринной секреции остеогенных биохимических факторов, таких как инсулиноподобный фактор роста I (ИФР-I), а ПТГ стимулирует пролиферацию предшественников остеобластов в костном мозге и способствует дифференцировке этих предшественников в остеобласты с активным остеогенезом, одновременно усиливая активность остеобластов для стимуляции костной ткани. Лечение остеопороза с помощью ПТГ Скелет взрослого человека постоянно перестраивается для устранения мелких переломов, вызванных повседневной жизнью, и для поддержания оптимальной несущей конструкции. Ma и др. обнаружили, что остеогенный эффект ПТГ со временем уменьшается, а остеолитический эффект увеличивается. Важность сочетания стимулятора костеобразования ПТГ и ингибирования костной резорбции очевидна. 2.2 Дозировка ПТГ при лечении остеопороза Общепризнано, что длительно действующие высокие дозы ПТГ подавляют остеобласты и превращают большие моноциты в остеокласты, тем самым способствуя резорбции кости, тогда как низкие дозы ПТГ оказывают анаболическое действие на кость, стимулируя остеобласты к образованию новой кости и увеличивая механическую прочность кости. Стимуляция остеобластов периодическими инъекциями малых доз ПТГ приводит к образованию ряда аутокринных и паракринных остеогенных факторов, но постоянная стимуляция высокими дозами ПТГ вызывает экспрессию остеобластами ряда различных факторов, таких как коллагеназа, гранулоцит-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и активатор фибриногена простагландин Е2 (ПГЕ2). Вместе они дополняют и активируют остеобласты. Связывание ПТГ со специфическими рецепторами на мембранах клеток-мишеней является пусковым механизмом для изменения функции клеток-мишеней; связывание ПТГ с рецепторами активирует различные внутриклеточные пути передачи сообщений, передавая или усиливая внеклеточные сообщения и регулируя функцию клеток-мишеней; существует более одного рецептора (PTH-R) для ПТГ на мембранах остеобластов; небольшие дозы ПТГ связываются с PTH-R1 и, через систему аденилатциклазы, производят костную ткань. формирование, а не резорбцию кости; в то время как высокие дозы ПТГ активируют систему фосфолипазы С через PTH-R2, усиливая резорбцию остеопоротической кости. 2.3 Способ применения ПТГ при остеопорозе ПТГ обладает как остеогенным, так и остеолитическим действием, и различные способы применения могут иметь различные последствия, при этом непрерывное введение ПТГ вызывает потерю костной массы, в то время как прерывистое введение эффективно для увеличения костной массы. Как уже упоминалось, Пранк и др. обнаружили, что секреция ПТГ у пациентов с остеопорозом не имеет временной фазы, характерной для нормальных людей, поэтому периодические подкожные инъекции ПТГ могут искусственно вызвать секрецию ПТГ у пациентов с остеопорозом, чтобы она стала похожа на секрецию ПТГ у нормальных людей, тем самым достигая цели лечения остеопороза. Образование костной ткани усиливается у крыс после ежедневного подкожного или непрерывного внутривенного введения ПТГ, но только у крыс, получающих непрерывное введение, наблюдается сопутствующее увеличение резорбции кости, в результате чего ежедневные инъекции ПТГ увеличивают костную массу, что было воспроизведено на экспериментальных собаках. Было обнаружено, что ингибирование резорбции костной ткани препаратом с последующим непрерывным или прерывистым введением ПТГ увеличивает костный кальций и сухой вес у крыс при обоих способах введения, предполагая, что неспособность непрерывной инфузии ПТГ увеличить костную массу связана с тем, что образование костной ткани, которое он вызывает, противодействует сопутствующему увеличению резорбции кости. 3. Проблемы В настоящее время hPTH1-3440-100ug обычно используется для лечения остеопороза путем подкожного введения три-пять раз в неделю. Необходимость использования подкожного способа введения является основным недостатком лечения, что может затруднить долгосрочное сотрудничество с пациентами, и разработка активной формулы ПТГ, действующей перорально или в виде назального мукозального спрея, является актуальной проблемой, требующей решения. Наиболее функционально однородный фрагмент, стимулирующий аденилатциклазу, hPTH1-31, обладает таким же остеогенным эффектом, как и более крупные фрагменты с двойным сигналом hPTH1-84 и hPTH1-34, но без их первоначальной индукции Ca2+ и протеинкиназы C, и поэтому не влияет на концентрацию Ca2+ в крови. Таким образом, фрагмент ПТГ, активирующий аденилатциклазу ~ hPTH1-31, является агентом, повышающим эффективность лечения остеопороза путем эффективного стимулирования остеобластов для формирования прочной кости, безопасным, эффективным и имеющим мало побочных эффектов. С развитием методов молекулярной биологии исследование экспрессии генов, молекулярной структуры и сигнальных систем ПТГ и его рецепторов будет способствовать разработке небольших фрагментов ПТГ безинъекционным путем. Производство недорогих, однофункциональных фрагментов ПТГ с небольшим количеством побочных эффектов для введения неинъекционным путем является тенденцией в использовании ПТГ для лечения остеопороза.