Липидоснижающая эффективность и сердечно-сосудистые преимущества статинов (сокращенно статины) были неоднократно продемонстрированы и хорошо установлены. Однако из-за их широкого применения было зарегистрировано множество побочных реакций, связанных с этими препаратами. В 2011 году наши эксперты по сердечно-сосудистым заболеваниям и клиническим липидам разработали экспертные заключения по пяти основным вопросам, связанным со статинами и риском развития рака, повреждением почек, риском развития нового диабета, повреждением печени и миопатией.
Потенциальные риски и преимущества применения статинов стали вопросом общественного здравоохранения, который волнует китайских врачей и пациентов в целом. В связи с этим Рабочая группа по оценке безопасности статинов достигла экспертного консенсуса по оценке безопасности статинов после тщательного обсуждения основных проблем безопасности статинов и контрмер по их регулированию. Ху Дайи, Чжао Хуанпин, Ли Цзяньцзюнь, Е Пин, Чжао Дун, Го Ифан, Ли Юн и другие известные эксперты и профессора в области сердечно-сосудистых заболеваний приняли участие в разработке консенсуса. Полный текст консенсуса был опубликован в ноябрьском номере журнала Chinese Journal of Cardiovascular Diseases за 2014 год.
Резюме следующее.
I. Статины и печеночная безопасность
Соответствующие противопоказания: Статин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, стойким повышением необъяснимых трансаминаз и повышением печеночных ферментов выше 3-кратной верхней границы нормы по любой причине, декомпенсированным циррозом и острой печеночной недостаточностью. Статин можно безопасно назначать пациентам с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) или неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). Хронические заболевания печени или компенсированный цирроз не являются противопоказанием к применению этих препаратов.
Клиническое ведение: Наши рекомендации по профилактике и лечению дислипидемии рекомендуют проверять функцию печени через 4-8 недель после начала терапии статинами и постепенно корректировать ее до одного раза в 6-12 месяцев при отсутствии отклонений; если АСТ или АЛТ превышают верхнюю границу нормы (ВГН) в 3 раза, прием препарата следует приостановить, а функцию печени следует проверять еженедельно до тех пор, пока она не придет в норму. Умеренное повышение уровня печеночных ферментов менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ULN) не является противопоказанием к лечению, и пациенты могут продолжать принимать статины, а повышенный уровень АЛТ может снизиться самостоятельно у некоторых пациентов.
II. Статин и безопасность мышц
Клиническое ведение: Само по себе наличие повышенного уровня CK в крови без других признаков повреждения мышц, таких как миалгия или мышечная слабость, не является мышечным повреждением, вызванным статинами. Напротив, наличие мышечной слабости или миалгии, даже если CK в норме, свидетельствует о повреждении мышц, вызванном статинами. Биопсия мышц не рекомендуется при наличии этих состояний. Современные национальные и международные руководства рекомендуют проводить анализ CK перед началом терапии статинами и регулярно контролировать его во время лечения. При возникновении симптомов мышечного дискомфорта или слабости во время приема статинов, а также при появлении коричневой мочи следует немедленно проконтролировать уровень CK. При возникновении или большом подозрении на миозит терапию статинами следует немедленно прекратить.
Лечение других заболеваний осуществляется следующим образом.
(1) Если пациент сообщает о возможных мышечных симптомах, следует проверить уровень CK и сравнить его с уровнем до лечения. Поскольку пациенты с гипотиреозом склонны к миопатии, уровень тиреотропина также должен быть проверен у пациентов с мышечными симптомами.
(2) Если у пациента наблюдается мышечная нежность, давление или боль с повышением или без повышения CK, следует исключить такие распространенные причины, как физические упражнения и физическая нагрузка. Умеренная активность рекомендуется для пациентов с такими симптомами и принимающих комбинацию лекарств.
(3) Если у пациентов наблюдается мышечная нежность, давление или боль при отсутствии или умеренном повышении уровня CK (3-10 x ULN), необходимо проводить последующее еженедельное тестирование уровня CK до тех пор, пока не будет исключено влияние лекарственных препаратов или не ухудшатся симптомы (прием лекарств должен быть немедленно прекращен). Если CK прогрессивно повышается при постоянном тестировании, следует тщательно рассмотреть вопрос о снижении дозы статина или временном прекращении его приема. Затем следует принять решение о необходимости возобновления терапии статинами.
(4) Если у пациента развился рабдомиолиз, терапию статинами следует прекратить. При необходимости госпитализация для внутривенной гидратации. После выздоровления следует тщательно пересмотреть соотношение риска и пользы от терапии статинами.
Для пациентов, у которых наблюдался рабдомиолиз от статинов, можно рассмотреть следующие варианты.
(1) Изменить тип статина: для пациентов, предрасположенных к миопатии или возвращающихся к терапии статинами после ее прекращения, старайтесь использовать статин, который обладает относительно низким потенциалом вызывать миопатию.
(2) Корректировка дозы: если во время интенсивного лечения статинами в высоких дозах развивается миопатия, уменьшите дозу статина и внимательно следите за клиническими симптомами и изменениями лабораторных показателей.
(3) Прерывистое дозирование: относительно длительный период полураспада в плазме (15-20 часов) сульвастатина и аторвастатина дает возможность прерывистого лечения статинами.
(4) Комбинированная лекарственная терапия: добавление к статину других липидрегулирующих препаратов (например, эзетимиба, фибратов, ниацина с пролонгированным высвобождением и т.д.) не только достигает цели комплексного регулирования липидов, но и снижает дозу препарата при терапии только статином и уменьшает частоту сопутствующей миопатии.
(5) Прием коэнзима Q10: некоторые исследования подтвердили, что прием коэнзима Q10 улучшает симптомы миопатии, но точная эффективность еще не проверена.
III. Статины и диабет нового типа
Общее сердечно-сосудистое преимущество статинов по отношению к риску развития нового диабета составляет 9:1, при этом защитное действие статинов в отношении сердечно-сосудистых заболеваний значительно перевешивает риск развития нового диабета. Применение статинов в стандартной дозе не только эффективно в плане снижения сердечно-сосудистых событий, но также безопасно и хорошо переносится. Статины в высоких дозах умеренно повышают риск развития нового диабета, но реальная опасность этого риска низка, как в абсолютном выражении, так и по сравнению со снижением основных сердечно-сосудистых событий при использовании статинов.
Продолжение применения таких средств необходимо в популяциях, подходящих для использования статинов, особенно в популяциях с умеренным или высоким сердечно-сосудистым риском и с определенным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, и не требуется изменения схемы применения статинов или статуса.
Однако, поскольку статины повышают риск развития нового диабета у пожилых людей больше, чем у молодых, особенно при использовании высоких доз или сильнодействующих статинов, которые могут потенциально влиять на метаболизм глюкозы, необходимо следить за изменениями гликемии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что если применение статинов и оказывает негативное влияние на гипергликемию, то это негативное влияние относительно невелико (среднее увеличение на 0,3% или менее), и влияние на гликемический контроль может быть уменьшено путем корректировки схемы лечения.
При начале терапии статинами рекомендации для пациентов с недиагностированным диабетом следующие.
(1) Оценить факторы риска диабета, а также степень риска сердечно-сосудистых заболеваний, а для лиц с высоким риском диабета провести скрининг на уровень быстрой глюкозы или HbAIC до начала приема статинов.
(2) Подчеркнуть важность диеты и физической активности для поддержания массы тела до и во время приема статинов с целью снижения риска развития диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Масса тела должна оцениваться в стандартных условиях (голодание, без одежды, без обуви) при каждом последующем наблюдении. Необходимо регулярно измерять окружность талии.
(3) Использовать статины для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний в соответствии с действующими рекомендациями, если у пациента нет противопоказаний.
(4) Если во время терапии статинами у пациента диагностирован диабет, делайте упор на снижение веса и прием глюкозопонижающих препаратов с контролем уровня глюкозы и HbAlc в крови по показаниям. Проводите соответствующие диетические и поведенческие консультации.
IV. Статины и изменение когнитивных функций и неврологические нарушения
Национальная липидная ассоциация рекомендует, что статины имеют важные преимущества для здоровья пациентов с риском сердечно-сосудистых событий, которые значительно перевешивают риск побочных эффектов когнитивной дисфункции. Хотя неблагоприятные когнитивные эффекты статинов могут возникать у очень небольшого числа людей, медицинские доказательства, подтверждающие причинно-следственную связь, недостаточны или отсутствуют. Истинная частота этих побочных эффектов не может быть определена на основании имеющихся в настоящее время данных.
Тем не менее, в связи с тяжестью когнитивной дисфункции, широким применением статинов и высокой распространенностью когнитивной дисфункции (по многим причинам, в частности, из-за старения), жалобы пациентов на когнитивную функцию должны восприниматься серьезно и надлежащим образом оцениваться, включая соответствующее нейропсихологическое тестирование у пациентов, симптомы которых сохраняются, несмотря на прекращение приема статинов. Если установлено, что когнитивная дисфункция не имеет других причин, препарат следует отменить после тщательного рассмотрения соотношения пользы и риска.
Если у пациента во время терапии статинами развиваются симптомы периферической нейропатии, необходимо провести систематическую оценку, чтобы исключить вторичные причины (например, диабет, почечную недостаточность, злоупотребление алкоголем, дефицит витамина B12, рак, гипотиреоз, синдром приобретенного иммунодефицита или токсичность тяжелых металлов). Если других причин не обнаружено, терапию статинами можно прекратить на 3-6 месяцев, чтобы уточнить, связаны ли симптомы периферической нейропатии с терапией статинами. Если неврологические симптомы не улучшаются после определенного периода прекращения приема статинов, решение о возобновлении терапии статинами должно быть основано на анализе риска и пользы.
V. Статины и повреждение почек
Американская липидная ассоциация рекомендует.
(1) Оцените функцию почек до начала терапии статинами, но нет необходимости регулярно проводить измерения сывороточного креатинина и протеинурии во время лечения для наблюдения за неблагоприятными эффектами.
(2) Терапию статинами обычно не нужно прерывать, если креатинин сыворотки крови повышен без признаков рабдомиолиза. Однако в некоторых случаях требуется корректировка дозы статинов в соответствии с информацией о назначении.
(3) Неожиданное развитие протеинурии во время терапии статинами не требует прерывания терапии статинами или корректировки дозы статинов. Необходимо приложить усилия для выявления причины и скорректировать дозу статинов в соответствии с информацией о назначении статинов.
(4) Хроническое заболевание почек не является противопоказанием к применению статинов. Однако определенные дозы статинов следует корректировать в зависимости от тяжести почечной недостаточности. Кроме того, мета-анализы показали, что терапия статинами безопасна у пациентов, перенесших почечную трансплантацию и диализ.
Заключение
Статины являются наиболее широко используемыми в настоящее время лекарственными средствами, и в большом количестве литературы сообщается о различных побочных реакциях, наблюдаемых в клинической практике у потребителей статинов, некоторые из которых могут быть непосредственно связаны со статинами. Распознавание и профилактика побочных реакций, связанных со статинами, важны для того, чтобы уменьшить страдания пациентов от применения статинов и помочь улучшить клиническую пользу от долгосрочной приверженности применению статинов у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Неблагоприятные реакции на статины связаны не только с индивидуальной генетикой, но и с взаимодействием с лекарствами (или продуктами питания), одновременно принимаемыми пациентом. Статины подвергаются сложной метаболической регрессии в организме, начиная с абсорбции, затем печеночного поглощения, метаболизма и окончательного выведения из печени в кровообращение или желчевыводящие пути. Чтобы свести к минимуму частоту побочных эффектов статинов, в китайской популяции все же целесообразно начинать терапию статинами с низкой дозы.