Статины являются ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, тем самым снижая синтез холестерина, и поэтому они рано стали известны как липидоснижающие средства. Статины — это ингибиторы гидроксиметилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, которые блокируют внутриклеточный метаболический путь гидроксиметилглутаровой кислоты путем конкурентного ингибирования эндогенного фермента, ограничивающего синтез холестерина (ГМГ-КоА) редуктазы, что приводит к снижению синтеза внутриклеточного холестерина и, таким образом, к обратной стимуляции количества и активности рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеточных мембран (в основном гепатоцитов). Это, в свою очередь, стимулирует количество и активность рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеточной мембраны (в основном в гепатоцитах), что приводит к увеличению клиренса и снижению уровня холестерина в сыворотке крови. Статины также подавляют синтез апо В-100 в печени, тем самым снижая синтез и секрецию богатых триглицеридами АВ и липопротеинов. Статины пользуются большим успехом с тех пор, как в 1973 году был представлен первый статин. С момента появления первого статина, мевастатина, в 1976 году, в настоящее время создано растущее семейство статинов. Статины делятся на природные соединения (например, ловастатин, симвастатин, правастатин, мевастатин) и полностью синтетические соединения (например, флувастатин, аторвастатин, церивастатин (снят с продажи), расулвастатин, питавастатин), которые являются наиболее классическими и эффективными липидоснижающими препаратами и широко используются в лечении гиперлипидемии. Помимо липидрегулирующего действия, статины могут подавлять воспалительную реакцию эндотелия, стабилизировать атероматозные бляшки и улучшать функцию эндотелия при раннем применении у пациентов с острыми коронарными синдромами. Он замедляет степень атеросклероза (АС), является противовоспалительным, нейропротекторным и антитромботическим средством. Исследование 4S, проведенное в 1994 году, впервые показало, что липид-модифицирующая терапия симвастатином может значительно снизить смертность у пациентов с дислипидемией до 30% при одновременном снижении уровня ЛПНП-С, а также уменьшить частоту сердечных приступов и потребность в коронарной реваскуляризации. С тех пор появилось множество исследований, посвященных терапии статинами для улучшения прогноза пациентов. Недавние исследования показали, что статины оказывают защитное действие на почки, снижая уровень белка в моче и замедляя прогрессирование почечного атеросклероза. Этот эффект, в дополнение к косвенным преимуществам за счет снижения уровня липидов, был связан с ингибированием пролиферации тилакоидных клеток, ингибированием экспрессии воспалительных факторов и уменьшением отложения внеклеточного матрикса. Кроме того, несколько крупных клинических исследований препаратов показали, что статины помогают улучшить функцию почек у пациентов с атеросклерозом. Греческое исследование по оценке аторвастатина и коронарной болезни сердца (GREACEStudy) показало, что средняя суточная доза аторвастатина в 24 мг снижает общую смертность и коронарные события у 1600 греческих пациентов с ишемической болезнью сердца. Исследование показало, что длительная активная терапия статинами значительно улучшила функцию почек. Среди 704 пациентов, не получавших статины, клиренс креатинина увеличился на 4,9% в группе «обычного» лечения и на 12% в группе интенсивного лечения аторвастатином. В исследовании Heart Protection Study (HP S) у всех пациентов после 4,6 лет наблюдения наблюдалось снижение функции почек, но эта тенденция значительно замедлилась под действием симвастатина. Помимо липидоснижающего и кардиопротекторного действия, статины обладают антипролиферативным, противовоспалительным, микротромботическим и эндотелиальным NO-индуцирующим действием. Терапия статинами может обратить вспять легочную гипертензию и находит применение в лечении сердечной недостаточности, антиаритмии, онкологии, сепсиса, аутоиммунных заболеваний и болезни Альцгеймера. Первый статин (мевастатин, mevastatin) был открыт в 1973 году японским фармакологом Акирой Эндо, но препарат оказался настолько токсичным, что в итоге стал недоступен и сейчас является сырьем для производства правастатина. Первой компанией, успешно разработавшей и выпустившей на рынок статины, была Merck Sharp & Dohme, чей препарат ловастатин широко используется и сегодня. Можно утверждать, что статины — один из самых успешных классов новых клинических препаратов, когда-либо разработанных в США, с наилучшими продажами и небольшим количеством серьезных неудач. Именно поэтому крупнейшие компании, включая Merck, Pfizer, Schering-Plough, Novartis, Bristol-Myers Squibb и AstraZeneca, имеют линии по производству статинов. Единственным препаратом, который потерпел неудачу, был церивастатин компании Bayer, торговое название «Bystein». Дело Байстатина В 1997 году немецкая компания Bayer представила на рынке США разработанный ею самостоятельно новый липидоснижающий препарат Baycol (церивастатин, торговое название «Байстатин»), и в том же году было выписано более 2 миллионов рецептов на его липидоснижающий эффект. Именно тогда, когда Bayer уверенно готовилась к борьбе с американским фармацевтическим гигантом, произошло нечто неожиданное. В 2001 году Центр мониторинга неблагоприятных лекарственных реакций FDA получил сообщения о серьезных побочных эффектах Baycol со всей территории США. Было выявлено более 400 случаев рабдомиолиза у пациентов, принимавших этот липидопонижающий препарат в США, 31 из которых умер. Затем компания Bayer добровольно изъяла его с международного рынка. Инцидент с рабдомиолизом, потрясший весь мир, был вызван не применением одного только Байкола, а тем, что некоторые врачи в США и Европе комбинировали другой липидоснижающий препарат, гемфиброзил, с Байколом, чтобы как можно быстрее снизить уровень липидов в крови пациентов, тем самым усугубляя побочные эффекты рабдомиолиза последнего. Хотя механизм действия статинов, вызывающих печеночные и мышечные побочные эффекты, до сих пор не выяснен, многочисленные анализы показали, что частота побочных эффектов этих препаратов тесно связана с их уровнем в крови, и что статины хорошо переносятся при самостоятельном применении, а частота смертей из-за рабдомиолиза составляет 0,19 на миллион рецептов на ловастатин, симвастатин, правастатин и аторвастатин, соответственно. Всего в США за 12-летний период было зарегистрировано 3339 случаев рабдомиолиза, причем примерно 58% этих случаев были связаны с комбинацией других препаратов. По мере накопления опыта клинического применения статинов и разработки новых препаратов частота таких серьезных осложнений, как рабдомиолиз, снижается, однако долгосрочное, общепопуляционное применение вновь ставится под сомнение. Исследование WOSCOPS 2001 года показало, что правастатин может снижать риск развития нового диабета, в то время как исследование JUPITER 2008 года предположило повышенный риск развития нового диабета при приеме розувастатина. Чем именно опасны статины при диабете нового типа? Как оцениваются риски и преимущества статинов у людей с риском сердечно-сосудистых заболеваний или с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями? В последние годы этим вопросам уделяется большое внимание. И среди множества мета-анализов ситуация с женщинами в постменопаузе остается неясной. Одно из исследований, в котором проспективно отслеживалась большая выборка постменопаузальных женщин, пришло к выводу, что применение статинов у женщин в постменопаузе создает риск развития нового диабета. Несмотря на недостатки, результаты этого исследования, которое имело большой размер выборки и было скорректировано с учетом потенциальных сбивающих факторов, показывают тенденцию и могут привести к пересмотру показаний и противопоказаний к применению статинов. Это исследование также демонстрирует, что повышенный риск развития нового диабета, связанный со статинами, является лекарственным эффектом, не зависящим от потенции и типа статинов. Тот факт, что у женщин с историей сердечно-сосудистых заболеваний и без них вероятность развития диабета была одинаковой как при использовании статинов, так и без них, является косвенным доказательством того, что некоторые препараты, используемые для лечения истории сердечно-сосудистых заболеваний и сопутствующих состояний с историей сердечно-сосудистых заболеваний, могут не играть роли в риске развития диабета при использовании статинов. В метаанализе 2009 года шести исследований липидоснижающих препаратов отмечалось, что риск развития диабета статистически не отличался от лечения статинами [ОР 1,06, ДИ (0,93-1,25)], но если исключить данные исследования WOSCOPS, статины вызывали умеренное и статистически значимое повышение риска развития диабета. известный метаанализ опубликован в 2010 году включали 13 крупных клинических исследований, в которых приняли участие 91 140 человек со средним сроком наблюдения 4 года. Результаты показали, что риск развития нового диабета в группах лечения статинами и контрольной группе составил 4,9% и 4,5% соответственно, а риск развития нового диабета при лечении статинами увеличился на 9%. Риск развития нового диабета был выше при терапии статинами у пожилых пациентов, независимо от индекса массы тела и уровня альтерации липопротеинов низкой плотности. В качестве возможного механизма повышения риска развития сахарного диабета при приеме статинов, возможно, что статины могут негативно влиять на метаболизм глюкозы через белок-транспортер глюкозы-4 (GLUT-4); также считается, что статины антагонизируют кальциевые каналы, тем самым подавляя секрецию инсулина. Также было высказано предположение, что незначительное увеличение риска может быть обусловлено сбивающими факторами: терапия статинами приводит к увеличению продолжительности жизни и, следовательно, к увеличению заболеваемости диабетом, и что пациенты, не получающие статины, с большей вероятностью перейдут на здоровый образ жизни после сердечно-сосудистого события, тем самым снижая риск развития диабета. Результаты исследования и мета-анализа показали, что терапия статинами была связана с повышенным риском развития диабета у пациентов, причем значительная корреляция наблюдалась у женщин в менопаузе. Однако риск был низким как в абсолютном выражении, так и по сравнению с уменьшением коронарных событий. Поэтому у пациентов с умеренным или тяжелым сердечно-сосудистым риском или сердечно-сосудистыми заболеваниями не следует менять текущую терапию статинами! Преимущества статинов с точки зрения улучшения прогноза сердечно-сосудистых событий должны быть дополнительно взвешены с учетом риска увеличения частоты развития сахарного диабета. Их следует рекомендовать людям с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, но с осторожностью применять у людей с низким риском или у тех, у кого нет серьезных показаний, с сопутствующими метаболическими синдромами или с предрасположенностью к диабету.