1. лучевая терапия при глиоме высокой степени тяжести
Результаты двух многоцентровых клинических исследований III фазы, проведенных Kristiansen et al. и Walker et al., показали, что выживаемость в группе радиотерапии по сравнению с группой поддерживающей терапии составила 9 месяцев против 3,5 месяцев; и 10,5 месяцев против 5,2 месяцев, соответственно, со статистически значимыми различиями, заложив основу для послеоперационной радиотерапии при глиоме. Резекция до 99% при злокачественных глиомах высокой степени злокачественности снижает нагрузку опухолевых клеток со 109 до 107, а адъювантная радиотерапия после операции помогает продлить выживаемость пациентов (уровень доказательности I: Stewart 2002).
1.1 Показания к радиотерапии: Все глиомы высокой степени тяжести после операции должны подвергаться адъювантному лечению радиотерапией. Только лучевая терапия может быть показана пациентам с подтвержденным диагнозом, которые неоперабельны или отказались от операции.
Оценка опухоли: доза и целевая область послеоперационной радиотерапии определяются местом роста опухоли, степенью инвазии, степенью полной хирургической резекции и объемом резекции. Перед операцией следует использовать многопоследовательную МРТ, а при противопоказаниях к МРТ для получения максимально возможного количества информации о визуализации опухоли следует использовать компьютерную томографию (CT plain + enhanced scans).
Для точной оценки степени хирургической резекции рекомендуется повторить МРТ/КТ в течение 72 часов после операции, если в качестве критерия оценки степени резекции глиомы используется количественный объемный анализ до- и послеоперационных изображений. Сканирование с усилением T1WI на МРТ при злокачественных глиомах высокой степени злокачественности в настоящее время признано «золотым стандартом» визуализационной диагностики.
1.2 Сроки проведения радиотерапии
В ретроспективном исследовании Irwin C et al[iv] медиана выживаемости составила 58 недель, если радиотерапия была начата через 2 недели после операции, и 54 недели, если радиотерапия была начата через 4 недели после операции. Поэтому раннее начало радиотерапии после хирургической резекции рекомендуется в качестве стандартного протокола комплексного лечения злокачественной глиомы.
1.3 Целевые области радиотерапии
В прошлом традиционный метод радиотерапии, заключающийся в проведении радиотерапии всего головного мозга с последующим дозированием локализованного опухолевого очага, был прост в эксплуатации, не имел проблем с локализацией и не представлял трудностей с определением объема CTV, однако радиотерапия всего головного мозга не имела преимуществ в выживаемости и увеличивала токсичность радиотерапии, что значительно снижало качество жизни.
С быстрым развитием методов визуализации и радиотерапии произошел переход к использованию трехмерной конформной радиотерапии (3D-RT) или радиотерапии с модуляцией интенсивности (IMRT), которая направлена на максимально возможную область рецидива и максимально увеличивает терапевтическую дозу в целевой области, позволяя при этом лучше защитить нормальную ткань мозга, уменьшить острые и долгосрочные реакции на радиотерапию и улучшить качество жизни.Kita et al. сообщили о результатах РКИ, проведенного в рамках программы «Радиотерапия». Разницы в выживаемости между ВБРТ 40 Гр + локальная дополнительная доза 18 Гр и локальной радиотерапией 56 Гр не было (уровень доказательности I).
Результаты исследования Phillips et al[vi] (РКИ): медиана выживаемости составила 10,3 месяца и 8,7 месяца (p = 0,13) для 36 локальных облучений 60 Гр/30 сеансов и 32 облучений всего мозга 35 Гр/10 сеансов, соответственно (уровень доказательности I). Поэтому в настоящее время для лечения глиомы высокой степени тяжести рекомендуется локальная лучевая терапия.
Наибольшую трудность при проведении локальной радиотерапии представляет определение начальной клинической целевой области (CTV1). Современные методы визуализации все еще не позволяют точно определить истинные границы опухоли, и поэтому необходимость включения внутриопухолевой отечной зоны при определении CTV1 стала предметом споров. Некоторые зарубежные ученые с помощью игольчатой биопсии показали, что опухолевые клетки инфильтрированы в зоне отека вокруг опухолей глиомы с патологическим классом II или выше, поэтому зона отека глиомы считается фактической степенью инфильтрации глиомы.
С развитием методов МРТ определение границ опухоли может измениться, и Pirzkall et al. показали, что метаболически активные опухоли у 88% пациентов могут выходить за пределы области, определенной фазой МРТ-Т2. Поэтому при расширенных глиомах высокой степени злокачественности первоначальный CTV — это расширенная опухоль плюс аномалии на FLAIR-изображении или Т2-изображении, которые простираются примерно на 2 см, в то время как последующее сокращение поля включает только 2 см за пределами расширенной опухоли. RTOG рекомендует, чтобы CTV1 включал область 2 см за пределами зоны перитуморального отека и получал 46 Гр, а CTV2 для сокращения поля должен простираться на 2 см за пределы GTV и дозироваться до 60 Гр.
Настройка CTV, рекомендованная Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC), не подчеркивает необходимость охвата всех зон перинеопластического отека. Многие клинические исследования показали, что злокачественные глиомы характеризуются рецидивами in situ. Hochberg et al[viii] изучили 35 пациентов, которым была проведена КТ в течение 2 месяцев до смерти. 78% рецидивов ГБМ находились в пределах 2 см от ложа первичной опухоли, а 56% — в пределах 1 см от опухоли на КТ. 42 ГБМ с серийными КТ, 90% рецидивов находились в пределах 2 см от первичной опухоли. в пределах первичной опухоли.
Результаты последнего клинического исследования III фазы RTOG0525/EORTC26052-22053 показали с помощью анализа COX, что время общей выживаемости не зависит от двух используемых методов постановки целей радиотерапии (EORTC/RTOG)[ix]. Chang EL et al[x] сообщили, что в больнице MD Anderson в США методом постановки целей является CTV1 для GTV. В результате оказалось, что картина местных неудач была схожа с таковой в исследовании RTOG (10% как для полевых краев, так и для полевых рецидивов).
Больница Sant Andrea в Италии предложила набор методов определения целевой области, аналогичный больнице MD Anderson, где CTV1 также расширялась на 2 см за пределы GTV, и если объем CTV1 составлял >250 см3, CTV1 облучалась до 50 Гр, а затем поле уменьшалось до 1 см за пределами GTV (CTV2) при дозе 60 Гр, и результаты соответствовали данным больницы MD Anderson.
В качестве направления развития, определение целевой области перейдет от физического к биологическому очертанию. Исследование 39 послеоперационных пациентов, получивших радиотерапию, показало, что у 74% из них объем опухоли, выявленный с помощью метионина (MET)-PET, был больше, чем на Т1-усиленной МРТ. Используя параметры структурной визуализации и метаболической визуализации для определения биологических мишеней, MET-PET имеет значение для управления радиотерапией с точки зрения активных остатков опухоли и определения целевых областей после хирургического лечения злокачественной глиомы (уровень доказательности II для доказательной медицины).
1.4 Доза радиотерапии
Walker MD et al[xi] провели анализ дозо-эффекта данных 420 пациентов, получавших лечение по схеме Brain Tumour Cooperative Group (BTCG). Медиана выживаемости увеличилась с 28 до 42 недель в группе лечения при увеличении общей дозы с 50 до 60 Гр (уровень доказательности I). Bleehen NM et al[xii] проанализировали 443 пациента с показателями 1-летней выживаемости 39% и 29% (P = 0,04) при общей дозе 60Гр/30 доз по сравнению с 45Гр/20 доз, и медианой выживаемости 12 месяцев против 9 месяцев, соответственно, P = 0,007 (уровень доказательности I); оба исследования свидетельствуют о положительной корреляции между эффективностью и дозой в диапазоне доз от 45Гр до 60Гр. Целесообразно применение 60 Гр. Для доз свыше 60 Гр может ли эффективность продолжать повышаться при увеличении дозы?
RTOG 7401/ECOG 1374 рандомизировал более 600 пациентов на группы 60 Гр и 70 Гр и не выявил разницы в общей выживаемости с медианой выживаемости 9,3 месяца и 8,2 месяца соответственно (уровень доказательности I), с уменьшением в группе с более высокой дозой.
В рандомизированном проспективном исследовании Souhami et al[xiii] (RTOG9305) проанализировано 203 пациента с GBM после обычной радиотерапии в 60 Гр, дополненной химиотерапией BCNU, сравнивалась эффективность SRS со стереотаксической радиохирургией и без нее, направленной на послеоперационные остаточные поражения, с дозами облучения от 15 до 24 Гр в зависимости от размера опухоли, без медианы выживаемости. значительной разницы (13,5 и 13,6 месяцев, p=0,57) (уровень доказательности I). Чан и др. использовали IMRT для увеличения дозы до 70-90 Гр и не увидели никакой пользы (уровень доказательности II).
Laperriere et al[xiv] использовали брахитерапию для увеличения дозы облучения у пациентов со злокачественной глиомой после обычной радиотерапии и рандомизировали их на две группы: одна — только с внешним облучением (50 Гр, 25 сеансов, n=69), другая — с внешним облучением с последующей временной стереотаксической имплантацией 125I, в результате чего минимальная доза вокруг опухоли составила 60 Гр (n=71). (n=71).
Медиана выживаемости существенно не отличалась между двумя группами (13,8 месяцев против 13,2 месяцев, p=0,49) (уровень доказательности II). Полученные результаты также подтверждают эти выводы (уровень доказательности I). Несколько исследований также показали преимущества высоких доз, например, Tanaka et al[xvi], которые использовали конформную радиотерапию, разделенную на группы с высокими дозами 60 Гр и 70 Гр-80 Гр, при этом 2-летняя выживаемость составила 11,4% и 38,4% для ГБМ; и 44,1% и 78,1% для АА, и 14,7% и 51,3% для 5-летней выживаемости, соответственно (уровень доказательности III).
Преимущество в выживании может быть получено при увеличении дозы облучения в диапазоне доз, но не было замечено никакого преимущества после общей дозы традиционной радиотерапии более 60 Гр. Хотя преимущества 3D-CRT или IMRT заключаются в улучшении конформности целевой области, лучшей защите нормальных тканей, предоставлении более высоких доз радиотерапии и отсутствии повышения риска для окружающих тканей, эффективность этих методов повышения дозы не доказана, и их следует применять с осторожностью и ограничиваться клиническими исследованиями.
Поэтому в настоящее время общая рекомендуемая доза радиотерапии составляет 54-60 Гр, разделенная на 30-33 сеанса. Стереотаксическую радиотерапию следует использовать только в качестве локальной толчковой дозы после обычного внешнего облучения или как вариант лечения рецидивирующих опухолей.
1.5 Фракционирование дозы Изменение фракционирования не влияет на выживаемость. Carsten et al[xvii] провели мета-анализ 21 клинического исследования гиперфракционирования или ускоренного гиперфракционирования, опубликованного с января 1997 года по июнь 2002 года, и не выявили преимущества изменения фракционирования перед обычной фракционированной радиотерапией в плане улучшения выживаемости (уровень доказательности I).
Исследование RTOG83-02 представляло собой проспективное рандомизированное исследование I/II фазы, в котором приняли участие 747 пациентов со злокачественной глиомой, получавших гиперсегментационную/ускоренную гиперсегментационную радиотерапию в общей дозе 64,8 Гр, 72 Гр, 76,8 Гр и 81,6 Гр, соответственно, все по 1,2 Гр дважды в день, в то время как ускоренная гиперсегментационная радиотерапия проводилась в общей дозе 48 Гр, 72 Гр, 76,8 Гр и 81,6 Гр, соответственно. Общая доза составила 48 Гр, 54,4 Гр дважды в день при 1,6 Гр, соответственно, без существенной разницы в медиане выживаемости между группами лечения в конечном результате (уровень доказательности I), и этот результат, полученный в RTOG8302 в 1998 году, привел к проведению клинического испытания III фазы, сравнивающего обычную радиотерапию в 60 Гр один раз в день в течение 30 сеансов с гиперфракционированной радиотерапией в 72 Гр дважды в день при 1,2 Гр. И снова не было обнаружено разницы в выживаемости (уровень доказательности II).
На основании вышеприведенных исследований ни макросегментация коротким курсом, ни ускоренная гиперсегментация существенно не улучшили OS при глиомах высокой степени тяжести по сравнению с обычной сегментацией при фракционированных дозах, и поэтому при глиомах высокой степени тяжести рекомендуется использовать обычную сегментарную радиотерапию.
1.6 Одновременная радиотерапия
Крупное клиническое исследование III фазы, проведенное Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC) и Национальным институтом рака Канады (NCIC), показало, что у пациентов с глиобластомой мультиформной (GBM), получавших стандартную послеоперационную лучевую терапию в сочетании с темозоломидом (TMZ) и последующими 6 циклами адъювантной химиотерапии TMZ, медиана выживаемости увеличилась с 12 до 15 месяцев, а 2-летняя выживаемость — с 10,4% до 26,5%. Этот результат был подтвержден рядом исследований. Руководство Национальной комплексной онкологической сети (NCCN), Европейское руководство по злокачественной глиоме и Канадский консенсус по ГБМ определяют послеоперационную радиотерапию злокачественной глиомы как стандарт лечения злокачественной глиомы (уровень доказательности I, настоятельно рекомендуется). Схема лечения специфична: весь курс радиотерапии должен сопровождаться химиотерапией пероральным темозоломидом 75 мг/м2 в течение 42 дней.
Его следует вводить примерно за 1 час до начала радиотерапии; во время радиотерапии его следует вводить в то же время в дни, когда не проводится облучение. Адъювантный темозоломид следует назначать через 4 недели после радиотерапии по 150 мг/м2 в течение 5 дней подряд курсом 28 дней, при выявлении гематологических осложнений и увеличении дозы до 200 мг/м2 при хорошей переносимости. Клиническую и визуализационную оценку обычно следует проводить после 3 курсов адъювантной химиотерапии, а при наличии псевдопрогрессирования рекомендуется продолжать прием препарата до 6 курсов. Продление цикла лечения может быть рассмотрено для пациентов с устойчивым улучшением на фоне лечения. Если после 3 курсов лечения возникает рецидив, то рекомендуется повторная операция или переход на другой режим химиотерапии.
1.7 Оценка эффективности радиотерапии
После радиотерапии или одновременной радиотерапии злокачественная глиома может демонстрировать различные изменения визуализации, такие как отсутствие прогрессирования, раннее прогрессирование, псевдопрогрессирование, рецидив, радиационный некроз и т.д. Среди них псевдопрогрессирование часто появляется во время или вскоре после лечения, и к нему следует относиться серьезно в процессе клинического лечения.
(1) Псевдопрогрессия: После радиотерапии злокачественной глиомы, особенно после комбинированного лечения TMZ, часто возникает феномен увеличения размеров первоначальных усиливающихся очагов или даже новых усиливающихся очагов, но он может постепенно уменьшаться без какого-либо лечения, и это явление называется псевдопрогрессией, поскольку оно напоминает прогрессирование опухоли при визуализации. Это явление называется псевдопрогрессией (PsPr).
(2) Клинические особенности псевдопрогрессирования
Псевдопрогрессия чаще всего наблюдается в течение 2 месяцев после окончания лечения и является реакцией на лечение, не связанной с прогрессированием опухоли. Частота возникновения связана с дозой радиотерапии и химиотерапии, а связана ли она с возрастом и объемом облучения, неясно. Клинические признаки и симптомы отсутствуют, и, в отличие от традиционной концепции радионекроза, он может уменьшаться или оставаться стабильным даже без лечения.
(3) Дифференциация PsPr/ PD
Изменения клинических признаков и симптомов не предсказывают и не определяют рецидивы и псевдопрогрессирование. Поскольку после радиотерапии глиомы часто сосуществуют множественные реакции, такие как псевдопрогрессия, рецидив и некроз, но современные методы визуализации, такие как МР-перфузия, МРС, ДВИ, ФДГ-ПЭТ, мало помогают в их дифференциации, особенно подчеркивается важность клинического опыта врача. Новые трассеры с аминокислотами, такие как 11C-метионин, 18F-этил тирозин, более полезны для их идентификации.
(4) Частота псевдопрогрессии
Псевдопрогрессия возникла у 9% пациентов после только лучевой терапии; 21-31% пациентов имели псевдопрогрессию после сочетания темозоломида с лучевой терапией. Частота псевдопрогрессии была выше при комбинированной лучевой терапии, чем при только лучевой терапии, и частота псевдопрогрессии была также значительно выше у пациентов с низкой экспрессией MGMT или метилированием MGMT, предполагая, что возникновение псевдопрогрессии подразумевает более длительное время выживания.
(5) Лечение раннего прогрессирования заболевания после применения темозоломида в сочетании с радиотерапией
Если после комбинированной химиотерапии/лучевой терапии у пациента развивается прогрессирующее заболевание без клинических симптомов, в принципе, следует продолжить адъювантную химиотерапию темозоломидом. Биопсия или операция должны быть рассмотрены, если у пациента есть клинические симптомы, или если увеличивающееся поражение быстро увеличивается в краткосрочной перспективе. Если интраоперационные поражения оказываются преимущественно некротическими, оправдано продолжение адъювантной химиотерапии темозоломидом.
Краткое описание методов лучевой терапии при глиомах высокой степени злокачественности
1. Одновременную радиотерапию с TMZ 75 мг/м2/сут в течение всего курса радиотерапии рекомендуется начинать как можно раньше после операции;
2. рекомендуется проведение локальной лучевой терапии с использованием конформной или модулированной по интенсивности техники, при этом целевой зоной GTV является послеоперационная остаточная опухоль и/или операционная полость, как показано на Т1-усиленных изображениях МРТ, а клинический целевой объем первого этапа (CTV1) составляет 2-3 см от GTV в трех измерениях, который не обязательно должен включать всю зону отека. CTV1/CTV2 3-мерная экзентерация от 0,3 см до 0,5 см (в сочетании с размещением каждого блока). В важных областях, таких как ствол мозга и зрительный перекрест, GTV располагается соответствующим образом снаружи, чтобы область высокой дозы не попадала на важные области.
3. доза облучения: выбрать 6-8MV рентгеновское облучение, 95% изодозная линия для удовлетворения PTV1 = 45-50Гр/25-28 раз, PTV2 = 60Гр/30-33 раз, 1,8Гр-2Гр каждый раз, 5 раз в неделю. Предел органов, подверженных риску: ствол мозга, зрительный перекрест, гипофиз максимальное количество не должно превышать 54 Гр.
4. в отделениях, не оборудованных для проведения 3D-конформной или модулированной по интенсивности радиотерапии, традиционная общая радиотерапия остается необходимым вариантом лечения. Для местной радиотерапии рекомендуется защищать нормальные структуры с одной стороны, использовать одно поле + верхнее поле, использовать технику клиновидной пластины для улучшения распределения дозы, а для опухолей, расположенных по средней линии, использовать технику трехпольного облучения, с той же дозой и схемой сегментации, что и 3D конформная или модулированная по интенсивности радиотерапия. Стереотаксическая радиотерапия (FSRT/SRS) рекомендуется только как вариант лечения небольших опухолей после обычного внешнего облучения или для лечения рецидивирующих опухолей.