Глиомы — наиболее распространенные первичные злокачественные опухоли центральной нервной системы, составляющие около 30-50% внутричерепных опухолей. Опухоли высоких степеней быстро растут, и даже при агрессивном хирургическом лечении и традиционной лучевой терапии пациенты в большинстве случаев умирают от рецидива в течение 1-2 лет после операции. Глиомы как класс злокачественных опухолей ЦНС, серьезно влияющих на жизнь и здоровье взрослых людей, всегда были сложной проблемой нейрохирургии, поэтому поиск путей отсрочки рецидива опухоли или эффективных методов лечения всегда оставался актуальным. Послеоперационная химиотерапия является важным звеном в комплексном лечении глиомы, от которой зависит дальнейшее уничтожение остаточных опухолевых клеток, профилактика и отсрочка рецидива опухоли. Артериальная гиперселективная химиотерапия в сравнении с традиционной химиотерапией при глиоме Традиционная химиотерапия при глиоме по-прежнему проводится внутривенно или перорально. Препараты, вводимые этими двумя способами, имеют высокую степень связывания с белками плазмы, низкую локальную концентрацию в опухоли и низкую эффективность. В последние годы на смену артериальному пути доставки лекарств постепенно приходит внутривенный. В зарубежных экспериментах на животных показано, что при инфузии химиотерапевтических препаратов через внутреннюю сонную артерию содержание препарата в полушарии головного мозга в 2-3 раза выше, чем при внутривенном пути. Зарубежные ученые показали, что в соответствии с особенностями физиологии и фармакокинетики человека инфузия химиотерапевтических препаратов через внутреннюю сонную артерию лучше, чем внутривенное введение, что способствует повышению местной концентрации лекарственных препаратов, увеличению коэффициента использования лекарственных средств, значительному снижению скорости связывания препаратов с белками плазмы и уменьшению системных побочных токсических эффектов. Доставка лекарств через общую сонную артерию имеет такие преимущества, как низкая стоимость лечения и готовность пациентов принять его, но требует более опытных специалистов для проведения операции, чтобы избежать утечки лекарств во внесосудистую систему и локального просачивания крови после доставки лекарств и других осложнений. Из-за недостатков, связанных с нарушением зрения и церебральной лейкоэнцефалопатией, она постепенно заменяется суперселективной внутриартериальной химиотерапией, которая проводится микрокатетером в глазной сегмент внутренней сонной артерии. Суперселективная химиотерапия доставляет препарат непосредственно в сосуды опухоли через катетер, а не через кровообращение тела и легочное кровообращение, как при внутривенной химиотерапии, что значительно повышает концентрацию препарата во внутрисосудистом русле опухоли. применение ПЭТ-сканирования в эксперименте Namba В эксперименте Namba была применена технология ПЭТ-сканирования, которая подтвердила, что концентрация препарата в опухоли после артериального введения более чем в 50 раз выше, чем после внутривенного. Поскольку препарат проходит через область мишени, а затем возвращается в венозную систему и далее в организм, токсическое побочное действие препарата на системную систему значительно снижается, а переносимость химиотерапии пациентом улучшается. Как улучшить эффект суперселективной химиотерапии глиомы Существование гематоэнцефалического барьера влияет на прохождение противоопухолевых препаратов, причем липидорастворимые препараты и малые молекулы легко проходят через гематоэнцефалический барьер, а некоторые другие крупные молекулы и водорастворимые препараты проходят с трудом. Поэтому большинство ученых выступают за использование маннитола для открытия гематоэнцефалического барьера до или во время проведения суперселективной химиотерапии с целью повышения эффективности химиотерапии за счет увеличения проницаемости химиотерапевтических препаратов. Однако некоторые ученые считают, что открытие гематоэнцефалического барьера мало влияет на эффективность жирорастворимых химиотерапевтических препаратов и применяется в основном избирательно к водорастворимым химиотерапевтическим препаратам. Кроме того, в литературе имеются сообщения о предоперационном применении глюкокортикоидов и фенобарбитала натрия для повышения эффективности метода. Считалось, что низкая эффективность традиционной химиотерапии у значительного числа пациентов обусловлена влиянием гематоэнцефалического барьера, затрудняющего доступ химиотерапевтических препаратов к опухолевым клеткам. В последние годы в работе [5] было установлено, что существует множество причин, влияющих на эффективность химиотерапии глиомы. Помимо резистентности клеток глиомы к химиотерапевтическим препаратам, важной причиной является также невозможность подбора чувствительных препаратов для разных типов опухолей и разных опухолевых индивидуумов для чувствительной химиотерапии. Поэтому необходимо внедрить простой, быстрый и экономичный метод определения чувствительности к лекарственным препаратам для клинической индивидуализации химиотерапии. Для скрининга генов лекарственной устойчивости можно использовать молекулярную патологию патологических образцов, полученных в ходе хирургического вмешательства, одновременно с этим можно проводить скрининг первичной культуры клеток in vitro, проводить тест на лекарственную чувствительность к многокомпонентным препаратам в случаях с генами лекарственной устойчивости, выбирать чувствительные препараты в соответствии с результатами молекулярной патологии опухоли и результатами лекарственной чувствительности in vitro, а затем перфузировать лекарство через бедренную артериальную канюлю и микрокатетер в оболочке, помещая катетер в кровоснабжающий сосуд вторичных ветвей внутричерепной опухоли. Это позволяет достичь локальной доставки лекарственных препаратов в высокой концентрации, повысить терапевтический эффект, уменьшить дозу препарата и снизить частоту побочных эффектов. Суперселективная химиотерапия глиомы, ориентированная на чувствительность к лекарственным препаратам, требует высокой экспериментальной техники и квалифицированных нейроинтервенционных средств для реализации, хотя и имеет хорошую клиническую ценность, но ограничена экономическим статусом пациента, субъективными и объективными условиями для проведения этой работы, поэтому в настоящее время этот метод лечения в Китае не популярен. В соответствии с характеристиками гематоэнцефалического барьера химиотерапевтические препараты должны обладать высокой жирорастворимостью, малой молекулярной массой, возможностью введения в артерии и т.д. ACNU действует в основном на G1 и S фазы опухолевых клеток, эффективен как для пролиферативных, так и для непролиферативных популяций, имеет коэффициент распределения спирт-вода 0,2, молекулярную массу 309,15, легко проходит через гематоэнцефалический барьер, может вводиться в артерии, более эффективен для лечения глиомы. VM-26 — синтетическое производное онихотоксина, являющееся циклоспецифическим цитотоксическим препаратом, воздействующим на S и G2 фазы клеточного цикла, предотвращающим митоз, ингибирующим топоизомеразу II типа, вызывающим одноцепочечные и двуцепочечные разрывы ДНК, обладающим низкой токсичностью, высокой жирорастворимостью, малой молекулярной массой и легко проходящим через гематоэнцефалический барьер. Исследования показали, что гены множественной лекарственной устойчивости в глиомах с более высокой степенью злокачественности значительно выше, чем в глиомах с более низкой степенью злокачественности, поэтому они более устойчивы к лекарствам, особенно рецидивирующие глиомы, которые уже неоднократно получали лекарственное лечение и с большей вероятностью будут устойчивы к лекарствам. Комбинация препаратов повышает эффективность лекарств и является лучшим способом борьбы с лекарственно-устойчивыми опухолями. По данным Lopez-Gonzalez et al[3], при лечении злокачественных глиом использовался ACNU в сочетании с VM-26, который благодаря синергетическому эффекту мог убивать опухолевые клетки, находящиеся в различных пролиферативных циклах. Синергетический эффект ACNU и VM-26 при лечении злокачественной глиомы позволяет уничтожить опухолевые клетки в различных пролиферативных циклах, причем один из них является неспецифическим препаратом, а другой — специфическим. Показания к применению артериальной суперселективной химиотерапии (1) Пациенты с опухолями головного мозга, потерявшие возможность хирургического вмешательства, например с глубоко расположенными опухолями и множественными метастазами в головной мозг. (2) Адъювантная терапия после операции, злокачественная глиома (пациенты с глиобластомой/астроцитомой III степени и выше), через 2 недели после операции, стабильное состояние; системное состояние остается хорошим, предполагаемая выживаемость более 2 месяцев; нормальная функция печени и почек; общее количество лейкоцитов более 4 × 109/л, тромбоцитов более 10 × 109/л. (3) Лечение до проведения лучевой терапии. (4) Пациенты с рецидивом после операции. Противопоказания к проведению артериальной суперселективной химиотерапии (1) Тяжелая аллергия на контрастные вещества и химиотерапевтические препараты. (2) Значительное повышение внутричерепного давления. (3) Пациенты с плохим общим состоянием, не переносящие или не желающие переносить артериальную канюлю. (4) Тяжелые нарушения функции печени и почек. (5) Нарушения в кроветворной системе или функции свертывания крови. Токсические побочные эффекты и лечение артериальной суперселективной химиотерапии (1) Желудочно-кишечные реакции, проявляющиеся в виде рвоты, тошноты и других дискомфортных ощущений, следует лечить симптоматически с помощью гастрофибромиорелаксантов и предоперационного дексаметазона. (2) Миелосупрессивная реакция: примерно через 2 недели после химиотерапии может наблюдаться значительное снижение уровня лейкоцитов в крови, поэтому для лечения заболевания следует принимать препараты, повышающие уровень лейкоцитов, и через 4 недели болезнь может постепенно прийти в норму; в то же время следует укреплять иммунитет, уделять внимание теплу и предотвращать инфекции верхних дыхательных путей. (3) Церебральная лейкомаляция, проявляющаяся в виде размягчения белого вещества головного мозга, некроза, тяжелого отека головного мозга и т.д. Разумная дозировка и комбинированная химиотерапия позволяют уменьшить или избежать этого осложнения. (4) Другие побочные реакции, вызванные химиотерапевтическими препаратами: отек головного мозга, эпилепсия, нарушение функции печени и т.д. Сроки и ход лечения артериальной гиперселективной химиотерапии при глиоме головного мозга Некоторые ученые считают, что ранняя послеоперационная химиотерапия эффективна, и в литературе сообщается, что первый курс химиотерапии может быть проведен через 3-5 дней после операции. Из-за частичной закупорки сосудов и операционного вмешательства кровоснабжение опухолевой области у больных глиомой явно снижается в течение 1 недели после операции, что, безусловно, влияет на эффективность применения лекарственных препаратов, а кровоснабжение опухолевой области обычно приходит в норму примерно через 2 недели, поэтому артериальная гиперселективная химиотерапия может быть проведена в первые 1-2 недели после операции, если общее состояние пациента допустимо и раны зажили. Вторая химиотерапия может быть начата через 4 недели после первой гиперселективной химиотерапии без миелосупрессии, а 3-4 гиперселективные химиотерапии могут быть проведены, если позволяет общее состояние пациента. Принято считать, что внутриартериальную перфузионную химиотерапию следует проводить до лучевой терапии после операции, так как лучевая терапия изменит структуру тканей вокруг опухоли, утолстит эндотелий капилляров и уменьшит всасывание препаратов в процессе химиотерапии, поэтому обычно более уверенно считают, что химиотерапия должна проводиться до проведения лучевой терапии.